Трастузумаб эмтанзин;

Флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

трастузумаб эмтанзин 100 мг
вспомогательные вещества: сахароза, янтарная кислота, натрия гидроксид, полисорбат.
1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтаизина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N- малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.
Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузума ба, составляет 3.5.
Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).
После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1- содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обуславливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток. Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Всасывание
Трастузумаб эмтанзин вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изуча лись.
Распределение
Фармакокинетика траетузумаба эмтанзина при внутривенном введении каждые 3 недели в дозах 2.4-4.8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1.2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.
Средняя максимальная концентрация траетузумаба эмтанзина в сыворотке крови (Смакс) составляет 83.4 (±16.5) мкг/мл при внутривенном введении препарата в дозе 3.6 мг/кг каждые три недели. После внутривенного введения объем распределения трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3.13 л и приблизительно равен объему плазмы.
Метаболизм
В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомоле­кулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаружи­ваются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro DM1 является субстратом гликопротеина Р.
Выведение
После внутривенного введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина со­ставил 0.68 л/день, период полувыведения (t1/2) - приблизительно 4 дня. После много­кратного внутривенного введения каждые 3 недели аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.
Macca тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), исходная концентрация "отщепленного"
внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная аттивность аспартатаминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Од­нако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.
Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности, DM1, Lys-MCC-DMl и MCC-DM1 в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Раса и пол
Раса не влияет на фармакокинегику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила® отдельно не изучалось.
Пожилой и старческий возраст
Возраст не оказывает влияния на фармакокинегику трастузумаба эмтанзина. Не было от­мечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте Нарушение функции почек
По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс креатинина не влия­ет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических пара­метров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с тако­выми у пациентов с нормальной функцией почек (КК >90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК Нарушения функции печени
Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции пече­ни не проводилось.

Метастатический рак молочной железы
Препарат Кадсила® применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адыовантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим HER2- положительным раком молочной железы.

Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата.
Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии.
Беременность и период грудного вскармливания.
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит.
Узловая регенеративная гиперплазия печени.
Симптоматическая застойная сердечная недостаточность.
Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (клиренс креатинина 3х верхней границы нормы (ВГН) при концентрации общего билирубина > 2х ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены).
Значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; серьезные нару­шения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; инфаркт миокарда или не­стабильная стенокардия, которые развились в течение 6 месяцев перед началом лечения; количество тромбоцитов 3 степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность примене­ния не установлены).

Активность печеночных аминотрансфераз >2.5хВГН или концентрация общего билирубина >1.5хВГН перед началом лечения.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила®, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила® и в течение 7 месяцев после введения последней дозы. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.
Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко.
Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Кадсила®

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила® (трастузумаб эмтанзин).
Применение препарата Кадсила® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила®. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (1НС) и/или степень амплификации >2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препаpaтa (Кадсила® ). Замена препарата Кадсила® на другой препарат биологического происхохдения должна быть согласована с лечащим врачом.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Кадсила® составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии. Терапию препаратом Кадсила® следует продолжать до появления признаков прогрессиро
вания заболевания или неприемлемой токсичности. Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 минут после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.
Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 минут, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 минут после окончания инфузии. Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила® при появлении у пациента признаков инфузионной реакции. В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить.
Лекарственные препараты для терапии возможных инфузионных реакций аллергическо­го/анафилактического типа, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения.
Пропуск в плановом введении
При пропуске в плановом введении препарата Кадсила® необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом.
Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями являются повышение темпе­ратуры тела, тромбоцитопения, рвота, боли в животе, тошнота, запор, диарея, одышка и пневмонит.
Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются кровотечения (в том числе носовое кровотечение), повышение активности печеночных аминотрансфераз, по­вышенная утомляемость, костно-мышечная боль, головная боль.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - лекарственная гиперчувствительность.
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия. Нарушения психики: очень часто - бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, го­ловная боль, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нару­шения памяти.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманива­ние зрения, повышенное слезоотделение.
Нарушения со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечения; часто- повышение артери­ального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Hарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - инфекции мочевы- водящих путей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляе­мость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; неча­сто - экстравазация в месте инфузии.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности пече­ночных аминотрансфераз; часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - инфузионные реакции.
Ниже представлена информация но отдельным нежелательным реакциям
Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ) Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила® повышение активности амино­трансфераз 1-4 степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.
Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 28% пациентов, по­лучавших терапию препаратом Кадсила®.

Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности, головокружения, бессонницы, повышенной утомляемости и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8°С. Срок годности - 3 года.