Иматанго 4мг капс.№21 Россия Рафарма
Действующее вещество
в наличии
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия. Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие poст опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном в отношении апоптоза как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например ФНО-α и ИЛ-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.
Фармакокинетика
Абсорбция. После однократного приема внутрь всасывание помалидомида составляет не менее 73%, и Cmax достигается через 2–3 ч. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27–31% по AUC.
При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, значение Сmax снижается примерно на 25%, но общее всасывание практически не изменяется, величина AUC уменьшается всего на 8%. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение. Средний кажущийся VSS помалидомида находится в пределах 62–138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 ч (примерное Тmax) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44% и не зависит ог концентрации.
Биотрансформация. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 14С-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.
Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимый эффект на экспозицию помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104% при 90% доверительном интервале (88–122%) в сравнении с комбинацией помалидомид + кетоконазол. Если совместно с помалидомидом применяется активный ингибитор CYP1A2 (например ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин), пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных лекарственных реакций.
На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры ЛС. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.
Выведение. Средний T1/2 помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 ч у здоровых добровольцев и 7,5 ч у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) помалидомида составляет приблизительно 7–10 л/ч.
У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь 14С-помалидомида (2 мг) примерно 73 и 15% радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2 и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде.
Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23, 17 и 12% от общего содержания метаболитов в моче.
Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43% от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов — 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% через почки и 8% через кишечник).
Особые группы пациентов
Дети и подростки. Данных о применении помалидомида у детей и подростков (<18 лет) нет.
Пожилые. Данных о фармакокинетике помалидомида у пожилых пациентов нет. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид.
Почечная недостаточность. Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Печеночная недостаточность. Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Результаты доклинического изучения безопасности
В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 мес. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенное действие и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/день. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.
RxList.com
Фармакодинамика
Способность помалидомида пролонгировать интервал QTc оценивалась в одноцентровом двойном слепом перекрестном исследовании (N=72) с применением 4 мг помалидомида, 20 мг помалидомида, плацебо и 400 мг моксифлоксацина (подтверждающий контроль). После применения помалидомида в дозах 4 и 20 мг не наблюдался существенный пролонгирующий эффект помалидомида на QTc.
Фармакокинетика
Абсорбция. После приема однократной пероральной дозы Cmax помалидомида в плазме крови достигается в течение 2–3 ч. Системная экспозиция (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно пропорционально дозе.
У пациентов с множественной миеломой, получавших помалидомид в дозе 4 мг в виде монотерапии или в комбинации с дексаметазоном, экспозиция помалидомида в состоянии равновесия характеризовалась значениями AUC 400 нг·ч/мл и Cmax 75 нг/мл. После неоднократного приема степень накопления помалидомида составляет от 27 до 31%.
Распределение. Средний кажущийся VSS помалидомида находится в пределах 62–138 л. Помалидомид распределяется в семенную жидкость здоровых добровольцев в концентрации, составляющей примерно 67% плазменного уровня через 4 ч после приема (примерное Tmax) в дозе 2 мг 1 раз в день. Связывание с белками плазмы человека составляет 12–44% и не зависит от концентрации. Помалидомид является субстратом P-gp.
Метаболизм. Помалидомид метаболизируется главным образом в печени посредством CYP1A2 и CYP3A4. В экспериментах in vitro CYP1A2 и CYP3A4 были идентифицированы в качестве основных ферментов, вовлеченных в CYP-опосредованное гидроксилирование помалидомида; дополнительный вклад в этот процесс вносили CYP2C19 и CYP2D6.
Выведение. Средний T1/2 помалидомида из плазмы крови составляет приблизительно 9,5 ч у здоровых добровольцев и приблизительно 7,5 ч у пациентов с множественной миеломой. CL/F помалидомида составляет 7–10 л/ч.
После однократного перорального приема 14С-помалидомида (2 мг) здоровыми добровольцами приблизительно 73 и 15% радиоактивной дозы обнаруживалось в моче и фекалиях соответственно, в т.ч. приблизительно 2 и 8% выводилось в неизмененном виде.
Лекарственные взаимодействия
ЛС, ингибирующие метаболизм помалидомида
Ингибиторы CYP1A2. Влияние ингибиторов CYP1A2 без сопутствующего применения ингибиторов CYP3A4 и P-gp неизвестно. Тем не менее сопутствующее применение флувоксамина (сильный ингибитор CYP1A2) и кетоконазола ( сильный ингибитор CYP3A4 и P-gp) у 12 здоровых добровольцев-мужчин приводило к увеличению экспозиции помалидомида (среднее геометрическое значение AUCinf) на 146% по сравнению с монотерапией помалидомидом (см. «Взаимодействие»).
Сильные ингибиторы CYP3A4 и P-gp. Сопутствующее применение кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4 и P-gp) у 16 здоровых добровольцев (мужчин) приводило к увеличению экспозиции помалидомида (среднее геометрическое значение AUCinf) на 19% по сравнению с монотерапией помалидомидом.
ЛС, индуцирующие метаболизм помалидомида
Сильные индукторы CYP1A2. Сопутствующее применение помалидомида с ЛС, являющимися индукторами CYP1A2, не изучалось, но может уменьшить экспозицию помалидомида.
Сильные индукторы CYP3A4. Сопутствующее применение карбамазепина у 16 здоровых добровольцев-мужчин приводило к уменьшению экспозиции помалидомида (среднее геометрическое значение AUCinf) на 21% по сравнению с монотерапией помалидомидом.
Дексаметазон. Неоднократное сопутствующее применение помалидомида в дозе 4 мг и дексаметазона в дозах от 20 до 40 мг (слабо–умеренный индуктор CYP3A4) у пациентов с множественной миеломой не влияло на фармакокинетические параметры помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом.
In vitro помалидомид не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450, участвующие в метаболизме ЛС, и их транспортеры.
Показания к применению
Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к помалидомиду, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).
Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»).
Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».
Ограничения к применению
Больные с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также больные, имеющие тромбоз глубоких вен (в т.ч. в анамнезе); больные с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или легких, повышенное АД или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики); совместный прием с ЛС, повышающими риск тромбозов, а именно с ЛС, обладающими эритропоэтической активностью, и в комбинации с гормонозаместительной терапией (см. также «Побочные действия» и «Взаимодействие»); больные с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»); больные с нейропатией (в т.ч. и в анамнезе).
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — X.
Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев соблюдения всех условий предохранения от беременности (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Особые указания»).
Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили данное ЛС. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием помалидомида, принимая во внимание важность приема данного ЛС для матери.
Фертильность
У животных помалидомид неблагоприятно влияет на фертильность и обладает тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).
Побочные действия
Краткая оценка профиля безопасности
Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7%), нейтропения (45,3%) и тромбоцитопения (27%); среди общих нарушений преобладали повышенная утомляемость (28,3%), повышение температуры (21%) и периферические отеки (13%); среди инфекций и паразитарных заболеваний — пневмония (10,7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3% пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) осложнения — у 3,3% больных. Наиболее частыми НЛР 3-й или 4-й степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20,7%); среди инфекций и инвазий — пневмония (9%); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата — повышенная утомляемость (4,7%), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1,3%). Наиболее частой серьезной НЛР оказалась пневмония (9,3%). Из других серьезных НЛР зарегистрированы фебрильная нейтропения (4%), нейтропения (2%), тромбоцитопения (1,7%) и ВЭТН (1,7 %).
Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.
НЛР, возникавшие у больных при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MedDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3-й или 4-й степени тяжести.
Частота НЛР, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100).
НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном
НЛР всех степеней тяжести
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — пневмония; часто — нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гиперкалиемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: часто — заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор.
Нарушения психики: часто — спутанность сознания.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.
Со стороны сосудов: часто — тромбоз глубоких вен.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — тромбоэмболия легочной артерии.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, запор; часто — рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в костях, мышечный спазм.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, задержка мочи.
Со стороны половых органов и молочных желез: часто — боли в области малого таза.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры, периферические отеки.
Изменения лабораторных показателей: часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ.
НЛР 3–4 степени тяжести
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — нейтропенический сепсис, пневмония, бронхопневмония, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкалиемия, гипонатриемия; нечасто — снижение аппетита.
Нарушения психики: часто — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто — заторможенность; нечасто — периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.
Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка; нечасто — тромбоэмболия легочной артерии, кашель.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, запор; нечасто — тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях; нечасто — мышечный спазм.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность.
Со стороны половых органов и молочных желез: часто — боли в области малого таза.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, повышение температуры, периферические отеки.
Изменения лабораторных показателей: часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ.
Описание отдельных НЛР
Тератогенность. Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида по время беременности у людей вероятно проявление тератогенного действия (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Нейтропения и тромбоцитопения. Нейтропения была зарегистрирована у 45,3% пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести возникала у 41,7% больных, принимавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, при этом нейтропения редко была серьезной (2% больных), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21% пациентов и причиной снижения дозы у 7,7% больных.
Фебрильная нейтропения (ФН) была отмечена у 6,7% больных на фоне помалидомида в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Все проявления были 3-й и 4-й степени тяжести. ФН признана серьезной у 4% пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3,7% больных, причиной снижения дозы у 1,3% пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось.
Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27% больных, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести была у 20,7% больных, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1,7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6,3%, перерыва в лечении у 8% и прекращения лечения у 0,7% больных.
Инфекции. Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55% больных при лечении помалидомидом в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Примерно половина этих инфекций была 3-й или 4-й степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10,7 и 9,3% больных соответственно). В 24,3% случаев инфекции были серьезными, и у 2,7% больных оказались фатальными (5-я степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2% больных, прерывания лечения у 14,3% и снижения дозы у 1,3% пациентов.
Тромбоэмболические осложнения. ВЭТН выявлены у 3,3% больных, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. ВЭТН 3-й или 4-й степени тяжести отмечены у 1,3% больных, у 1,7% больных ВЭТН признаны серьезными. ВЭТН не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.
Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антигрегантов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.
Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия, в основном 1-й или 2-й степени тяжести, отмечалась у 12,3% больных при лечении помалидомидом в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Реакции 3-й или 4-й степени тяжести зарегистрированы у 1% больных.
Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0,3% пациентов.
Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2,1 нед при колебаниях от 0,1 до 48,3 нед.
Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22,4 нед.
RxList.com
Следующие побочные действия обсуждаются более подробно в других разделах этого описания:
- риск для плода (см. «Меры предосторожности» и «Особые указания»);
- венозная и артериальная тромбоэмболия (см. «Меры предосторожности» и «Особые указания»);
- гематологическая токсичность (см. «Меры предосторожности»);
- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);
- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);
- головокружение и спутанность сознания (см. «Меры предосторожности»);
- нейропатия (см. «Меры предосторожности»);
- риск вторичных злокачественных новообразований (см. «Меры предосторожности»);
- синдром лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний
Множественная миелома
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту возникновения побочных эффектов в клинической практике.
В исследовании 1 оценивались данные 219 пациентов (популяция оценки безопасности), которые получали комбинацию помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (112 пациентов) или только помалидомид (107 пациентов). Среднее число циклов лечения составило 5. Вследствие побочных реакций 67% пациентов в этом исследовании вынуждены были прервать лечение одним из двух этих ЛС. 42% пациентов в этом исследовании вынуждены были уменьшить дозу одного из двух этих ЛС вследствие побочных реакций. 11% пациентов были вынуждены прекратить лечение вследствие побочных реакций.
В исследовании 2 оценивались данные 450 пациентов (популяция оценки безопасности), которые получали лечение комбинацией помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (300 пациентов) или дексаметазоном в высокой дозе (150 пациентов). Среднее число циклов лечения для комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе составило 5. При применении комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе 67% пациентов приостановили прием помалидомида, медиана времени до первого приостановления составила 4,1 нед. 27% пациентов были вынуждены уменьшить дозу помалидомида, среднее время до первого снижения дозы составило 4,5 нед. 8% пациентов прекратили прием помалидомида из-за побочных реакций.
Побочные реакции, наблюдавшиеcя в исследовании 1 (независимо от упоминания связи с применением помалидомида) (данные на 1 марта 2013 г.)
Приведенные ниже данные (монотерапия помалидомидом в сравнении с комбинацией помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе) классифицированы по системам и органам в предпочтительных терминах. Первая группа цифр после каждого термина (до запятой) — общее число побочных реакций, возникавших с частотой ≥10% в исследовании 1 при применении только помалидомида (N=107, у 61 из всех 107 пациентов, рандомизированных только по помалидомиду, во время лечения добавлялся дексаметазон) и комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (N=112). Вторая группа цифр (после запятой) — аналогичные данные по побочным реакциям 3-й или 4-й степени тяжести, отмеченным у ≥5% пациентов (звездочкой «*» помечены побочные реакции, тяжелые случаи которых наблюдались по крайней мере у 2 пациентов в каждой группе участников, получавших помалидомид). В скобках — данные в % от числа участвовавших в испытаниях.
Число пациентов по крайней мере с одной побочной реакцией: 107 (100%) и 112 (100%), 98 (91,6%) и 102 (91,1%).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения* 57 (53,3%) и 55 (49,1%), 51 (47,7%) и 46 (41,1%); анемия* 41 (38,3%) и 47 (42%), 25 (23,4%) и 24 (21,4%); тромбоцитопения* 28 (26,2%) и 26 (23,2%), 24 (22,4%) и 21 (18,8%); лейкопения 14 (13,1%) и 22 (19,6%), 7 (6,5%) и 11 (9,8%); фебрильная нейтропения* <10% и <10%, 6 (5,6%) и 3 (2,7%); лимфопения 4 (3,7%) и 17 (15,2%), 2 (1,9%) и 8 (7,1%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость и астения* 62 (57,9%) и 70 (62,5%), 13 (12,1%) и 19 (17%); периферический отек 27 (25,2%) и 19 (17%), 0 (0%) и 0 (0%); гипертермия* 25 (23,4%) и 36 (32,1%), <5% и <5%; лихорадка 11 (10,3%) и 14 (12,5%), 0 (0%) и 0 (0%).
Со стороны ЖКТ: запор* 38 (35,5%) и 41 (36,6%), <5% и <5%; диарея 37 (34,6%) и 40 (35,7%), <5% и <5%; рвота* 15 (14%) и 16 (14,3%), <5% и 0 (0%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине* 37 (34,6%) и 36 (32,1%), 15 (14%) и 11 (9,8%); скелетно-мышечная боль в грудной клетке 25 (23,4%) и 22 (19,6%), <5% и 0 (0%); мышечные спазмы 23 (21,5%) и 22 (19,6%), <5% и <5%; артралгия 18 (16,8%) и 17 (15,2%), <5% и <5%; мышечная слабость 15 (14%) и 15 (13,4%), 6 (5,6%) и 4 (3,6%); боль в костях 13 (12,1%) и 8 (7,1%), <5% и <5%; скелетно-мышечная боль 13 (12,1%) и 19 (17%), <5% и <5%; боль в конечностях 8 (7,5%) и 16 (14,3%), 0 (0%) и <5%.
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей 40 (37,4%) и 32 (28,6%), <5% и <5%; пневмония* 30 (28%) и 38 (33,9%), 21 (19,6%) и 32 (28,6%); инфекция мочевых путей* 11 (10,3%) и 19 (17%), 2 (1,9%) и 10 (8,9%); сепсис* <10% и <10%, 6 (5,6%) и 5 (4,5%).
Со стороны метаболизма и нарушения питания: снижение аппетита 25 (23,4%) и 21 (18,8%), <5% и 0 (0%); гиперкальциемия* 23 (21,5%) и 13 (11,6%), 11 (10,3%) и 1 (0,9%); гипокалиемия 13 (12,1%) и 13 (11,6%), <5% и <5%; гипергликемия 12 (11,2%) и 17 (15,2%), <5% и <5%; гипонатриемия 12 (11,2%) и 14 (12,5%), <5% и <5%; дегитратация* <10% и <10%, 5 (4,7%) и 6 (5,4%); гипокальциемия 6 (5,6%) и 13 (11,6%), 0 (0%) и <5%.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка* 38 (35,5%) и 50 (44,6%), 8 (7,5%) и 14 (12,5%); кашель 18 (16,8%) и 25 (22,3%), 0 (0%) и 0 (0%); носовое кровотечение 18 (16,8%) и 12 (10,7%), <5% и 0 (0%); продуктивный кашель 10 (9,3%) и 14 (12,5%), 0 (0%) и 0 (0%); орофарингеальная боль 6 (5,6%) и 12 (10,7%), 0 (0%) и 0 (0%).
Со стороны нервной системы: головокружение 24 (22,4%) и 20 (17,9%), <5% и <5%; периферическая нейропатия 23 (21,5%) и 20 (17,9%), 0 (0%) и 0 (0%); головная боль 16 (15%) и 15 (13,4%), 0 (0%) и <5%; тремор 11 (10,3%) и 15 (13,4%), 0 (0%) и 0 (0%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 22 (20,6%) и 18 (16,1%), 0 (0%) и <5%; зуд 16 (15%) и 10 (8,9%), 0 (0%) и 0 (0%); сухость кожи 10 (9,3%) и 12 (10,7%), 0 (0%) и 0 (0%); гипергидроз 8 (7,5%) и 18 (16,1%), 0 (0%) и 0 (0%); ночная потливость 5 (4,7%) и 14 (12,5%), 0 (0%) и 0 (0%).
Изменения лабораторных показателей: увеличение уровня креатинина в крови* 20 (18,7%) и 11 (9,8%), 6 (5,6%) и 3 (2,7%); уменьшение массы тела 16 (15%) и 10 (8,9%), 0 (0%) и 0 (0%); увеличение массы тела 1 (0,9%) и 12 (10,7%), 0 (0%) и 0 (0%).
Нарушения психики: беспокойство 14 (13,1%) и 8 (7,1%), 0 (0%) и 0 (0%); спутанность сознания* 13 (12,1%) и 15 (13,4%), 6 (5,6%) и 3 (2,7%); бессонница 7 (6,5%) и 18 (16,1%), 0 (0%) и 0 (0%).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность 16 (15%) и 11 (9,8%), 9 (8,4%) и 8 (7,1%).
Побочные реакции, наблюдавшиеcя в исследовании 2 (данные на 1 марта 2013 г.)
Приведенные ниже данные (комбинация помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе в сравнении с дексаметазоном в высокой дозе) классифицированы по системам и органам в предпочтительных терминах. Первая группа цифр после каждого термина (до запятой) — общее число побочных реакций, возникавших с частотой ≥5% при применении комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (N=300) и по крайней мере на 2% чаще, чем при лечении дексаметазоном в высокой дозе (N=150). Вторая группа цифр (после запятой) — аналогичные данные по побочным реакциям 3-й или 4-й степени тяжести, отмеченным у ≥1% пациентов при применении комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе и по крайней мере на 1% чаще, чем при лечении дексаметазоном в высокой дозе. В скобках — данные в % от числа участвовавших в испытаниях. Звездочкой «*» помечены побочные реакции, тяжелые случаи которых наблюдались по крайней мере у 3 пациентов в группе участников, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, и случались с частотой по крайней мере на 1% выше, чем в группе, получавшей дексаметазон в высокой дозе. Процентное отношение с пометкой «**» не соответствовало критериям, которые следует считать побочной реакцией помалидомида для данной категории случаев (т.е. все побочные реакции или побочные реакции 3-й или 4-й степени тяжести).
Число пациентов по крайней мере с одной побочной реакцией: 297 (99%) и 149 (99,3%), 259 (86,3%) и 127 (84,7%).
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения* 154 (51,3%) и 31 (20,7%), 145 (48,3%) и 24 (16%); тромбоцитопения 89 (29,7%)** и 44 (29,3%)**, 66 (22%)** и 39 (26%)**; лейкопения 38 (12,7%) и 8 (5,3%), 27 (9%) и 5 (3,3%); фебрильная нейтропения* 28 (9,3%) и 0 (0%), 28 (9,3%) и 0 (0%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость и астения 140 (46,7%) и 64 (42,7%), 26 (8,7%)** и 18 (12%)**; гипертермия* 80 (26,7%) и 35 (23,3%), 9 (3%)** и 7 (4,7%)**; периферический отек 52 (17,3%) и 17 (11,3%), 4 (1,3%)** и 3 (2%)**; боль 11 (3,7%)** и 3 (2%)**, 5 (1,7%) и 1 (0,7%).
Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей* 93 (31%) и 19 (12,7%), 9 (3%) и 1 (0,7%); пневмония* 58 (19,3%) и 20 (13,3%), 47 (15,7%) и 15 (10%); нейтропенический сепсис* 3 (1%)** и 0 (0%)**, 3 (1%) и 0 (0%).
Со стороны ЖКТ: диарея 66 (22%) и 28 (18,7%), 3 (1%)** и 2 (1,3%)**; запор 65 (21,7%) и 22 (14,7%), 7 (2,3) и 0 (0%); тошнота 45 (15%) и 17 (11,3%), 3 (1%)** и 2 (1,3%)**; рвота 23 (7,7%) и 6 (4%), 3 (1%) и 0 (0%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине* 59 (19,7%) и 24 (16%), 15 (5%) и 6 (4%); боль в костях* 54 (18%) и 21 (14%), 22 (7,3%) и 7 (4,7%); мышечные спазмы 46 (15,3%) и 11 (7,3%), 1 (0,3%)** и 1 (0,7%)**; артралгия 26 (8,7%) и 7 (4,7%), 2 (0,7%)** и 1 (0,7%)**; боль в конечностях 20 (6,7%)** и 9 (6%)**, 6 (2%) и 0 (0%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка* 76 (25,3%) и 25 (16,7%), 17 (5,7%) и 7 (4,7%); кашель 60 (20%) и 15 (10%), 2 (0,7%)** и 1 (0,7%)**; ХОБЛ* 5 (1,7%)** и 0 (0%)**, 4 (1,3%) и 0 (0%).
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия 52 (17,3%) и 18 (12%), 5 (1,7%)** и 2 (1,3%)**; головокружение 37 (12,3%) и 14 (9,3%), 4 (1,3%)** и 2 (1,3%)**; головная боль 23 (7,7%) и 8 (5,3%), 1 (0,3%)** и 0 (0%)**; тремор 17 (5,7%) и 2 (1,3%), 2 (0,7%)** и 0 (0%)**; депрессивный уровень сознания 5 (1,7%)** и 0 (0%)**, 3 (1%) и 0 (0%).
Со стороны метаболизма и нарушения питания: снижение аппетита 38 (12,7%) и 12 (8%), 3 (1%)** и 2 (1,3%)**; гипокалиемия 28 (9,3%)** и 12 (8%)**, 12 (4%) и 4 (2,7%); гипокальциемия 12 (4%)** и 9 (6%)**, 5 (1,7%) и 1 (0,7%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 23 (7,7%) и 2 (1,3%), 3 (1%) и 0 (0%); зуд 22 (7,3%) и 5 (3,3%), 0 (0%)** и 0 (0%)**; гипергидроз 15 (5%) и 1 (0,7%), 0 (0%)** и 0 (0%)**.
Изменения лабораторных показателей: уменьшение числа нейтрофилов 15 (5%) и 1 (0,7%), 14 (4,7%) и 1 (0,7%); уменьшение числа тромбоцитов 10 (3,3%)** и 3 (2%)**, 8 (2,7%) и 2 (1,3%); уменьшение числа белых кровяных телец 8 (2,7%)** и 1 (0,7%)**, 8 (2,7%) и 0 (0%); повышение уровня АЛТ 7 (2,3%)** и 2 (1,3%)**, 5 (1,7%) и 0 (0%); повышение уровня АСТ 4 (1,3%)** и 2 (1,3%)**, 3 (1%) и 0 (0%); уменьшение числа лимфоцитов 3 (1%)** и 1 (0,7%)**, 3 (1%) и 0 (0%).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность 31 (10,3%)** и 18 (12%)**, 19 (6,3%) и 8 (5,3%).
Травмы, интоксикации и осложнения в результате процедуры: перелом бедра* 5 (1,7%)** и 1 (0,7%)**, 5 (1,7%) и 1 (0,7%).
Со стороны репродуктивной системы и болезни молочной железы: боль в области таза 6 (2%)** и 3(2%)**, 4 (1,3%) и 0 (0%).
Другие побочные реакции
Ниже приведены не отмеченные выше побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших помалидомид, которые следует рассматривать вследствие их важности.
Со стороны сердца: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, стенокардия, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.
Со стороны ЖКТ: боль в животе.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: ухудшение общего физического состояния, не сердечная боль в области грудной клетки, полиорганные нарушения.
Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия.
Инфекции и инвазии: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, нейтропенический сепсис, бактериемия, пневмония, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, целлюлит, уросепсис, септический шок, колит, ассоциированный с Clostridium difficile, пневмония стрептококковая, очаговая пневмония, вирусная инфекция, инфекция легких.
Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ, снижение уровня гемоглобина.
Травмы, интоксикации и осложнения в результате процедуры: падение, компрессионный перелом, компрессионный перелом позвоночника.
Со стороны метаболизма и нарушения питания: гиперкалиемия, отставание в развитии.
Со стороны нервной системы: депрессивный уровень сознания, обморок.
Психические нарушения: изменение психического состояния.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: задержка мочи, гипонатриемия.
Со стороны репродуктивной системы и болезни молочной железы: боль в области таза.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких, легочная эмболия, респираторные нарушения, бронхоспазм.
Сосудистые нарушения: гипотензия.
Постмаркетинговые исследования
В постмаркетинговых исследованиях помалидомида, проводимых во всем мире, были выявлены следующие побочные реакции: панцитопения, синдром лизиса опухоли (СЛО), аллергические реакции (например ангионевротический отек, крапивница), повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность (включая летальный исход). Так как эти реакции выявлены спонтанно в популяции неустановленного размера, не всегда возможно однозначно оценить их частоту или однозначно связать их возникновение с применением ЛС.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.