Кабазред концентрат для приг.инъекционного р-ра 40мг/мл 1,5мл 60мг №1 Индия Доктор Реддис

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам.

Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у пациентов. включая пациентов с местно-распространенными солидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10-30 мг/м² площади поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная концентрация кабазитаксела в плазме крови (Сmax) достигалась к концу одночасовой инфузии (Тmax), среднее значение Сmax составляло 226 нг/мл. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 991 нг*ч/мл.

У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м² площади поверхности тела.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составлял 4870 л (2640 л/м² для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²).

In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89-92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Сmax, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел главным образом связывается с сывороточным альбумином (82,0%) и липопротеинами (87.9% для липопротеинов высокой плотности; 69,8% для липопротеинов низкой плотности и 55,8% для липопротеинов очень низкой плотности). In vitro в человеческой крови соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме крови находится в диапазоне 0,90 - 0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови. Исследования, проведенные на животных, показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел еще проникает и через плацентарный барьер.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени ( ≥ 95%), главным образом, с помощью изоферментов подсемейства CYP3A (80-90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

По данным исследований in vitro потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2D6), а также in vitro кабазитаксел не индуцирует изоферменты подсемейства CYP1A, изофермент CYP2C9, и изоферменты подсемейства CYP3A.

Исследования по взаимодействию, проведенные у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой внутривенной инфузии в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела) не изменял плазменных концентраций мидазолама. эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, invivoкабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A.

Сильные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A могут изменять концентрации кабазитаксела в плазме крови, так как кабазитаксел в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.

Преднизолон, при применении в дозе 10 мг/сутки не изменяет фармакокинетику кабазитаксела.

Invitroкабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортер органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gP) (дигоксин, винбластин). белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1ВЗ) (холецистокинин - ССК8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт ОАТР1В1 (эстрадиол-17р-глюкуронид) в концентрациях только в 5 раз превышающих таковые, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела риск взаимодействия кабазитаксела in vivo с субстратами MRP.

ОСТ1, P-gp, BCRP и ОАТР1ВЗ маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортером ОАТР1В1 возможен, в особенности, во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 мин после окончания инфузии.

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела у онкологических пациентов приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение двух недель. Кабазитаксел главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2.3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26.44 л/ч/м² площади поверхности тела у пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м²), и длительный период полувыведения, составляющий 95 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность кабазитаксела у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печеночная недостаточность

Кабазитаксел выводится из организма в основном путем печеночного метаболизма. Печеночная недостаточность легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и <1,5 х ВГН (верхняя граница нормы) или ACT (аспартатаминотрансфераза) сыворотки крови >1,5 х ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и <3,0 х ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3,0 х ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39%. что указывает на влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

Почечная недостаточность

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3% от дозы).

Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с солидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде внутривенной инфузии в дозе до 25 мг/м² площади поверхности тела. В исследовании было два пациента с клиренсом креатинина <15 мл/мин/1.73 м² (8 мл/мин/1,73 м² и 14 мл/мин/1,73 м²). Следовательно. имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела на 8 пациентах показали, что тяжелая почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кабазитаксел, главным образом, метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A.

Курсовой прием кетоконазола (400 мг два раза в сутки), сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20% с соответствующим увеличением его AUC на 25%. Одновременное применение апрепитанта. умеренного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывало влияния на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела.

Курсовой прием рифампина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A. приводил к увеличению клиренса на 21% и соответствующему уменьшению AUC на 17%.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном).

Противопоказания

• Указания анамнеза на тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или
• другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата.
• Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм ³.
• Тяжелая печеночная недостаточность (общий билирубин сыворотки крови >3 х ВГН.
• Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки, а так же с другими живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

- У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) (в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения»).

- У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и <1,5 х ВГН или ACT сыворотки крови >1.5 х ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и <3,0 х ВГН) степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Особыеуказания»).

- У пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл.

- У пациентов с состояниями или заболеваниями, предрасполагающими к развитию
нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст
старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие
эпизоды фебрильной нейтропении. предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие
серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во
время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора (Г-КСФ)).

- У пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией: пациентов пожилого возраста: пациентов, одновременно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты или антикоагулянты; пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе.

- У пациентов с алкоголизмом, пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией (так как в состав прилагаемого растворителя входит этанол) - см. раздел «Особые указания».

- У пациентов с ранее проведенной лучевой терапией абдоминально-тазовой области (см. раздел «Особыеуказания»).

У пациентов, одновременно принимающих сильные/умеренные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A и сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы». «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

- У пациентов, одновременно принимающих препараты Зверобоя продырявленного
(см. разделы «Фармакокинетжа», «Способ применения и дозы». «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами», «Особые указания»).

Способ применения и дозы

Применение кабазитаксела должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение артериального давления (АД) и бронхоспазм.

Премедикация

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением кабазитаксела проводится премедикация следующими, вводимыми внутривенно лекарственными препаратами:

- антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или
аналогичный препарат в эквивалентных дозах);

- глюкокортикостероиды (ГКС): дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС;

- блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в
эквивалентных дозах).

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, внутривенно.

Режим дозирования

Рекомендованная доза кабазитаксела составляет 25 мг/м² площади поверхности тела, которая вводится путем одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели на фоне назначения глюкокортикостероидов в дозе 10 мг по преднизолону ежедневно в течение всего периода лечения кабазитакселом.

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих кабазитаксел

Если у пациента при введении препарата в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела продолжают возникать любые из указанных выше реакций, то рекомендуется снизить дозу препарата до 15 мг/м² площади поверхности тела или прекратить лечение препаратом. Данные о применении препарата в дозе менее 20 мг/м² площади поверхности тела ограничены.

Особые группы пациентов

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность кабазитаксела у детей и подростков до 18 лет в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении кабазитаксела у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 и <1,5 х ВГН или ACT сыворотки крови >1,5 х ВГН) дозу кабазитаксела следует снизить до 20 мг/м² площади поверхности тела, при этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций (см. раздел «Фармакокинетика», «С осторожностью» и «Особые указания»).

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 и <3 х ВГН) максимальная переносимая доза составляет 15 мг/м² площади поверхности тела. Если предусмотрено лечение пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м² площади поверхности тела. Однако имеются ограниченные данные об эффективности этой дозы (см. раздел «С осторожностью» и «Особые указания»).

Кабазитаксел противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин сыворотки крови >3 х ВГН (см. раздел «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особыеуказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Кабазитаксел выводится почками в минимальной степени. Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью без проведения гемодиализа. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин), в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения (см. раздел «Фармакокинетика», «С осторожностью»).

Одновременное применение кабазитаксела с индукторами и ингибиторами изофермеитов подсемейства CYPЗА

Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые являются сильными индукторами изофермеитов подсемейства CYP3A или сильными ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Однако, если пациенту необходимо одновременное применение кабазитаксела и сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кабазитаксела на 25% (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Способ введения

Внутривенная инфузия.

Во время внутривенного введения инфузионного раствора кабазитаксела используйте вставленный в систему для внутривенных инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм.

Кабазитаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить ВСЕМ содержимым прилагаемого растворителя.

Кабазитаксел не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 5% раствора декстрозы и 0.9% раствора натрия хлорида.

Препарат содержит в своем составе полисорбат 80, который, как известно, увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения инфузий из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.

Приготовление раствора для инфузий и обращение с препаратом

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, следует соблюдать осторожность и использовать перчатки при работе с кабазитакселом и при приготовлении его инфузионного раствора.

Если раствор кабазитаксела на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом, а если - на слизистую оболочку, то одной водой.

Работать с кабазитакселом должен только персонал, владеющий навыками обращения с цитотоксическими препаратами.

Внимательно прочитайте ВСЮ нижеследующую информацию по подготовке препарата для внутривенного введения перед его смешиванием и разведением.

Каждый флакон с концентратом содержит 60 мг кабазитаксела в 1,5 мл (номинальный объем) (при объеме наполнения флакона 1.83 мл, содержащем 73,2 мг кабазитаксела). Каждый флакон с растворителем содержит 4,5 мл (номинальный объем) (при объеме наполнения 5,7 мл растворителя).

Примечание

Эти объемы наполнения были установлены во время разработки препарата для того, чтобы компенсировать потери жидкости во время приготовления премикса (раствора, полученного в результате первичного разведения концентрата прилагаемым растворителем). Таким образом, флаконы как концентрата кабазитаксела, так и растворителя содержат избыточное количество активного вещества и растворителя, чтобы компенсировать потери жидкости в процессе приготовления раствора. Это избыточное количество активного вещества и растворителя гарантирует, что после разведения концентрата кабазитаксела ВСЕМ содержимым входящего в состав упаковки флакона с растворителем, премикс будет содержать раствор кабазитаксела с концентрацией 10 мг/мл. Концентрат кабазитаксела нуждается в ДВУХ разведениях перед введением. Следуйте инструкциям по приготовлению представленным ниже.

Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в 2 этапа.

Этап 1. Первоначальное разведение концентрата для приготовления раствора для инфузий прилагаемым растворителем.

- Осмотрите флакон концентрата кабазитаксела и прилагающийся к нему растворитель. Раствор концентрата должен быть прозрачным.

- Извлеките ВСЕ содержимое прилагаемого растворителя с помощью шприца, немного наклонив флакон, и введите во флакон с концентратом. Для максимального уменьшения пенообразования при введении растворителя через иглу во флакон с концентратом направляйте иглу на внутреннюю стенку флакона и вводите растворитель медленно.

- Удалите шприц и иглу и перемешивайте содержимое флакона приблизительно в течение 45 сек. осторожно несколько раз переворачивая флакон, до получения прозрачного и гомогенного раствора.

- Оставьте постоять полученный раствор в течение нескольких минут (приблизительно в течение 5 мин) и затем проверьте раствор на гомогенность и прозрачность. В течение этого времени в норме возможно сохранение небольшого количества пены. Получившаяся в результате смесь (премикс) имеет концентрацию кабазитаксела 10 мг/мл (извлекаемый объем составляет 6 мл). Премикс должен быть немедленно дополнительно разведен для получения раствора для инфузий (см. этап 2).

Этап 2. Приготовление раствора для инфузий

Извлеките необходимое количество первоначально разведенного препарата (раствор с концентрацией 10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца (из-за возможности содержания во флаконе пены вводите иглу шприца во время извлечения раствора в середину пробки флакона) и введите его в стерильный контейнер с инфузионным раствором (кроме контейнера из ПВХ) (5% раствор декстрозы или 0,9% раствор натрия хлорида). Концентрация инфузионного раствора кабазитаксела должна быть от 0.10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Для введения предписанной дозы может потребоваться более одного флакона первоначально разведенного раствора.

Извлеките шприц и перемешайте содержимое инфузионного контейнера или флакона вручную покачивающими движениями.

Как и все другие растворы для парентерального введения, получившийся в результате раствор должен быть визуально осмотрен перед применением. Раствор, в котором содержатся преципитаты, вводить пациенту нельзя, и его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Инфузионный раствор кабазитаксела должен вводиться сразу же после приготовления. Однако при специальных условиях (см. ниже) время его хранения может быть более продолжительным.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Условия хранения разведенного раствора

Стабильность первоначально разведенного концентрата прилагаемым растворителем (премикса) во флаконе

После первоначального разведения кабазитаксела прилагаемым растворителем получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель (премикс) остается химически и физически стабильной в течение 1 ч при хранении при обычной температуре (15°С - 30°С). С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления. Если она не использована немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия ее хранения несет пользователь. Обычно ее не следует хранить более 24 часов при температуре от 2°С до 8°С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости

После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 8 часов при комнатной температуре (включая 1-часовую инфузию) и в течение 48 часов при хранении в холодильнике. С микробиологической точки зрения инфузионный раствор следует вводить немедленно после приготовления. Если он не введен немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Обычно его не следует хранить более 24 часов при температуре 2°С - 8°С. при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Так как инфузионный раствор является перенасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае, раствор вводиться не должен и должен быть утилизирован в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Побочное действие

Безопасность кабазитаксела в комбинации с преднизолоном или комбинации с преднизолоном или преднизоном оценивалась у 371 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов кабазитаксела составляла 6 циклов.

Очень часто встречающимися (>10%) нежелательными реакциями (HP) всех степеней тяжести были анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, слабость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия. анорексия. периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии). пирексия, одышка, дисгевзия, кашель и алопеция.

Часто встречающимися (>5%) HP >3 степени тяжести при применении кабазитаксела были нейтропения. лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения. диарея, слабость и астения.

Прекращение лечения вследствие развития HP имело место у 18.3% пациентов, получавших пациентов, получавших лечение кабазитакселом. Наиболее часто встречающимися HP, приводящими к прекращению лечения кабазитакселом, были нейтропения и почечная недостаточность.

Наиболее частыми HP. приводящими к смерти у пациентов, получавших лечение кабазитакселом, были инфекции. Большинство побочных реакций в виде развития фатальных инфекций возникало после однократного введения препарата.

Ниже представлены HP. разделенные по системно-органным классам согласно классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Тяжесть HP классифицировалась в соответствии с общепринятыми терминологическими критериями для HP (СТСАЕ 4.0) (степень тяжести > 3 = G > 3).

Использовалась классификация частоты возникновения HP Всемирной организации здравоохранения: очень часто (> 10 %); часто (> 1 % и < 10 %); нечасто (> 0,1 % и < 1 %); редко (> 0,01 % и < 0,1 %); очень редко (< 0,001 %), неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости HP не представляется возможным).

В пределах каждой группы по частоте встречаемости HP. последние даны в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: септический шок (все случаи > 3 степени тяжести); сепсис (все случаи >3 степени тяжести); воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; герпес зостер; кандидоз.

Нечасто: воспаление подкожно-жировой клетчатки >3 степени тяжести, цистит >3 степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями >3 степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения.

Часто: фебрильная нейтропения, все случаи >3 степени тяжести, тромбоцитопения >3 степени тяжести. Нейтропенические осложнения включали нейтропеническую инфекцию, нейтропенический сепсис и септический шок, которые в некоторых случаях приводили к смертельному исходу.

Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении {см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особыеуказания»).

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение артериального давления (АД) и бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ

Очень часто: анорексия.

Часто: обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия.

Нечасто: анорексия >3 степени тяжести, гипергликемия >3 степени тяжести, гипокалиемия >3 степени тяжести.

Нарушения психики

Часто: беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: дисгевзия (извращение вкуса).

Часто: периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия. гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас.

Нечасто: периферическая нейропатия >3 степени тяжести: периферическая сенсорная нейропатия >3 степени тяжести, летаргия >3 степени тяжести, ишиас >3 степени тяжести.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Нарушения со стороны сердца

Часто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия, (ни одного случая тахикардии >3 степени тяжести).

Нечасто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) >3 степени тяжести.

При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с применением кабазитаксела.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: снижение АД. тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотония, «приливы» крови к коже лица с чувством жара, гиперемия.

Нечасто: снижение АД >3 степени тяжести, повышение АД >3 степени тяжести, ортостатическая гипотония >3 степени тяжести.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, кашель.

Часто: одышка >3 степени тяжести, боль в ротовой полости и глотке, пневмония всех степеней тяжести.

Отмечались случаи развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли.

Часто: диарея >3 степени тяжести, тошнота >3 степени тяжести, рвота >3 степени тяжести, запор >3 степени тяжести, абдоминальные боли >3 степени тяжести, диспепсия, боли в

эпигастральной области, геморрой, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота.

Нечасто: кровотечение из прямой кишки >3 степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта >3 степени тяжести, вздутие живота >3 степени тяжести.

Неизвестная частота: сообщалось о развитии колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации

желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция.

Часто: сухость кожи, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: боли в позвоночнике, артралгия.

Часто: боли в позвоночнике >3 степени тяжести, артралгия >3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия. мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища.

Нечасто: миалгия >3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки >3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища >3 степени тяжести.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: гематурия всех степеней тяжести (в 2/3 случаев определялись отягощающие факторы, такие как прогрессирование заболевания, инструментальные вмешательства, сопутствующие инфекции, одновременный прием антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты).

Частые: острая почечная недостаточность всех степеней тяжести: почечная недостаточность всех степеней тяжести; дизурия; почечная колика; гематурия >3 степени тяжести: поллакиурия: гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести.

Нечасто: почечная колика >3 степени тяжести, поллакиурия >3 степени тяжести, гидронефроз >3 степени тяжести, задержка мочи >3 степени тяжести.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: боли в области малого таза.

Нечасто: боли в области малого таза > 3 степени тяжести.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: слабость, астения, пирексия.

Часто: слабость >3 степени тяжести; астения >3 степени тяжести; пирексия >3 степени тяжести: периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание.

Нечасто: периферические отеки >3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек >3 степени тяжести, боли в грудной клетке >3 степени тяжести, отеки >3 степени тяжести.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: снижение массы тела, увеличение активности АЛТ в сыворотке крови.

Нечасто: увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности ACT в сыворотке крови.

HPу особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 371 пациента, получавших лечение кабазитакселом в исследовании по лечению рака предстательной железы. 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов - старше 75-летнего возраста. Следующие HP встречались на >5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: слабость, нейтропения. включая нейтропению с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.

Частота следующих HP >3 степени тяжести была выше у пациентов >65 летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Передозировка

Симптомы

Ожидаемые симптомы передозировки: усиление дозозависимых побочных эффектов, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение

Отсутствует известный антидот кабазитаксела. В случае передозировки пациент должен быть помещен в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение.

После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны, как можно скорее, начать получать Г-КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы изофермента CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, кетоконазол. итраконазол. кларитромицин. атазанавир. индинавир, нефазодон. нелфинавир, ритонавир, саквинавир. телитромицин, вориконазол).

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A. Если нельзя избежать одновременного применения кабазитаксела и сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом и снижении дозы кабазитаксела (см. разделы

«Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»), Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, фенитоин. карбамазепин. рифампицин, рифабутин, рифапентин. фенобарбитал).

Следует избегать одновременного применения сильных индукторов изоферментов подсемейства CYP3A, так как они могут уменьшить системную экспозицию кабазитаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Зверобои продырявленныи

Пациенты, получающие лечение кабазитакселом, должны воздерживаться от приема препаратов травы Зверобоя продырявленного (так как он также является индуктором изофермента CYP3A4).

Субстраты транспортного полипептида органических анионов (ОАТР1В1)

In vitro кабазитаксел также продемонстрировал способность ингибировать ОАТР1В1. Риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [статинами], валсартаном, репаглинидом) является возможным во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 минут после ее окончания, и в это время возможно увеличение системной экспозиции субстратов OATP1BI.

Рекомендуется соблюдение следующих временных интервалов при одновременном применении субстратов ОАТР1В: принимать их за 12 часов до введения кабазитаксела и через, как минимум. 3 часа после введения кабазитаксела.

Преднизолон

Преднизолон, применяемый по 10 мг ежедневно, не оказывают влияния на влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует invitroглавный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин. который осуществляется с помощью изофермента CYP2C9.

Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo.

Вакцинации

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно: однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (в комплекте с растворителем).

По 1.5 мл препарата во флакон из прозрачного стекла (тип I), укупоренный пробкой из хлорбутила. обжатой алюминиевым колпачком, закрытым сверху защитной пластмассовой крышечкой типа «flip-off».

По 4,5 мл растворителя во флакон из прозрачного стекла (тип I), укупоренный пробкой из хлорбутила, обжатой алюминиевым колпачком, закрытым сверху защитной пластмассовой крышечкой типа «flip-off».

По 1 флакону с препаратом и 1 флакону с растворителем вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

При температуре от 15 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.