Модена капс 0.5мг бл N14x2 Фармасинтез РОС

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Фармакодинамика

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами 1, 3 и 4-го типов на поверхности лимфоцитов и быстро проникает в ЦНС через ГЭБ, связываясь с S1Р-рецепторами 1, 3, и 5-го типов на поверхности нейронов. Связываясь с S1Р-рецепторами лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

В течение 4–6 ч после однократного приема финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2 нед, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось (по крайней мере однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме финголимода снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15–20% T-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приема финголимода в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 мес после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) (средний балл но шкале инвалидности — EDSS (Expanded Disability Status Scale — Расширенная Шкала Оценки Степени Инвалидизации) — 2) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме финголимода у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2 лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении финголимода достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты МРТ головного мозга пациентов с РРС на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (T_max — 12–16 ч).

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. С_ss в плазме крови достигается в течение 1–2 мес регулярного приема финголимода (1 раз в сутки). С_ss финголимода приблизительно в 10 paз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Пища не влияет на С_max или экспозицию (AUC) финголимода или финголимода фосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови — 86%). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови — <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимода фосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (V_d около (1200±260) л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с РРС, получавшим в равновесном состоянии финголимод в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимода фосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза (0,5 мг).

Биотрансформация

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата и за счет окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 мес) неизмененный финголимод (23,3%), финголимода фосфат (10,3%), неактивные метаболиты (М3 — кислый карбоксильный метаболит (8,3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9%) и М30 (7,3%).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода — (6,3±2,3) л/ч, средний кажущийся Т_1/2 — 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному Т_1/2.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5% от дозы). В течение 1 мес выводится около 89% дозы финголимода.

Отдельные группы пациентов

Пол и этническая принадлежность не оказывают влияние на фармакокииетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению С_max и AUC финголимода на 32 и 34% и на 25 и 14% финголимода фосфата соответственно.

Нарушение функции печени. Применение финголимода у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12, 44 и 103% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени Т_1/2 остается неизменным, средней и тяжелой степени — увеличивается на 49–50%. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) C_max финголимода фосфата снижалась на 22%, a AUC увеличивалась на 38%. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени фармакокинетика финголимода фосфата не оценивалась.

Пожилые пациенты. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Ремиттирующий рассеянный склероз — для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

Гиперчувствительность к финголимоду; выявленный иммунодефицитный синдром; повышенный риск оппортунистических инфекций, в т.ч. у иммунокомпроментированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом; активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез); выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи; нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью); беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Сахарный диабет (риск развития макулярного отека); наличие увеита в анамнезе; возраст старше 65 лет (ограниченное количество данных по применению).

Брадиаритмия. В связи с риском развития серьезных нарушений ритма финголимод не следует применять у пациентов с AV-блокадой 2-й степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусного узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе, ХСН, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, финголимод не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение финголимода приводит к снижению ЧСС и т.о. удлинению интервала QT, финголимод не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTс >470 мс (женщины) или >450 мс (мужчины). При необходимости применения финголимода у пациентов данной категории необходима консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно, до утра следующего дня.

Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое, менее 55 уд./мин (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.