Ноксафил 100мг таблетки №24 Нидерланды Органон/ Шеринг плау

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2007–2019 гг.

Противогрибковое ЛС для системного применения из группы производных триазола.

Фармакодинамика

Механизм действия

Позаконазол ингибирует фермент ланостерол-14α-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Микробиология

В клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против микроорганизмов Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих дрожжевых и плесневых грибов: Candida spp. (С. dubliniensis, C. famata, С. guilliermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii. Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichiа spp., и Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis и Absidia ыззю, Apophysomyces ыззю, Bipolaris. spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp. и Trichophyton spp.. Однако эффективность и безопасность применения позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были изучены непосредственно в клинических исследованиях.

Резистентные штаммы дрожжевых и плесневых грибов. Позаконазол проявляет противогрибковую активность широкого спектра действия против дрожжевых и плесневых грибов, включая штаммы, которые обычно не реагируют на терапию азольными ЛС или устойчивы к другим противогрибковым ЛС: грибы рода Candida spp. (в т.ч. штаммы С. albicans, резистентные к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу); С. glabrata и С. krusei, резистентные или мало чувствительные к флуконазолу; С. lusitaniae, резистентные или мало чувствительные к амфотерицину В; грибы рода Aspergillus spp. (в т.ч. изоляты Aspergillus spp., резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В); возбудители зигомикоза, невосприимчивые к другим азольным противогрибковым ЛС (например, Absidia spp., Mucor spp., Rhizopus spp. и Rhizomucor spp.).

Устойчивость

В лабораторных условиях не удалось получить штаммы С. albicans, устойчивые к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10⁻⁸ до 1×10⁻⁹. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Случаи клинической эффективности позаконазола наблюдались при микозах, обусловленных возбудителями, устойчивыми к азольным противогрибковым ЛС или амфотерицину В, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Значения эпидемиологических точек отсечения (ECOFF) для Aspergillus spp. Значения ECOFF для позаконазола, которые отличают популяцию дикого типа от изолятов с приобретенной резистентностью, были определены по методологии Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) и составили для Aspergillus flavus 0,5, Aspergillus fumigatus 0,25, Aspergillus nidulans 0,5, Aspergillus niger 0,5 и Aspergillus terreus 0,25 мг/л.

В настоящее время недостаточно данных для установки клинических пограничных значений для Aspergillus spp. Значения ECOFF не приравнивают к клиническим пограничным значениям.

Пограничные значения. Пограничные значения МПК по EUCAST для позаконазола (чувствительный (S); устойчивый (R) составили для Candida albicans — S ≤0,06; R >0,06 мг/л, для Candida tropicalis — S≤0,06; R >0,06 мг/л, для Candida parapsilosis — S ≤0,06; R >0,06 мг/л.

В настоящее время недостаточно данных для установки клинических пограничных значений для других штаммов Candida.

Одновременное применение с другими противогрибковыми ЛС.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых ЛС, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Фармакокинетика

Всасывание

Продолжительность абсорбции позаконазола составляет в среднем от 3 до 5 ч. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном применении в дозах до 800 мг. При применении позаконазола в дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола.

Разделение суточной дозы позаконазола на два приема (2 раза в сутки по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме (у здоровых добровольцев). По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) — в 4 раза.

Распределение

Позаконазол отличается высоким V_d (1774 л), что свидетельствует о широком распространении его в тканях. Более 98% позаконазола связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основными являются глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Экскреция метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% от введенной дозы.

Выведение

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T_1/2 составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс — 32 л/ч. Позаконазол выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации — примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7–10 дней многократного применения.

Отдельные группы пациентов

Дети (младше 18 лет). После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация его в плазме у пациентов в возрасте 8–17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18–64 лет (в среднем 776 и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

В клиническом исследовании с участием 136 детей в возрасте от 11 мес до 17 лет с нейтропенией, получавших позаконазол в суточной дозе не более 18 мг/кг, разделенной на три приема в сутки, около 50% пациентов соответствовали предварительно заданным критериям (на 7-й день лечения C_avg (средняя концентрация в равновесном состоянии) между 500 и 2500 нг/мл).

В целом экспозиция, как правило, была выше у детей старшей возрастной группы (от 7 и до 18 лет) по сравнению с таковой у детей младшей возрастной группы (от 2 и до 7 лет).

Пожилой возраст (≥65 лет). У пожилых людей отмечено увеличение С_mах (на 26%) и AUC (на 29%) по сравнению с пациентами в возрасте 18–45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется.

Пол. Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы позаконазола в зависимости от пола.

Расовая принадлежность. Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и С_mах позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Корректировка дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Почечная недостаточность. При однократном приеме позаконазола легкая и умеренная почечная недостаточность (n=18, СКФ ≥20 мл/мин/1,73 м²) не оказывала влияния на его фармакокинетику, поэтому корректировка дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (n=6, СКФ <20 мл/мин/1,73 м²) AUC позаконазола сильно варьировалась (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации 40%). Однако поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на его фармакокинетику, поэтому корректировка дозы не требуется и в этом случае.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T_1/2 (27; 35,3 и 43 ч для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 ч). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммунодепрессантов.

Лечение инвазивных грибковых инфекций — инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих ЛС; инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих ЛС; зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым ЛС, или при их непереносимости; фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости; хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости; кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих ЛС.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии — в течение 3 дней, при кандидозе пищевода — в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза — 7 дней).

Лечение орофарингеального кандидоза — терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения ЛС местного действия.