Фортека концентрат для приг.иньекционного р-ра 20мг/мл 5мл 100мг фл.№1
в наличии
Действующее вещество
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Фармакологическая группа
Характеристика
Человеческое моноклональное антитело, Ig изотипа IgGl гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
Фармакология
Пролголимаб специфически связывает рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1.
Фармакодинамика
PD-1 — это белковый рецептор, контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. Пролголимаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакокинетика
Фармакокинетику пролголимаба изучали в клиническом исследовании MIRACULUM у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, получавших препарат в дозе 1 мг/кг каждые 2 нед или 3 мг/кг каждые 3 нед.
Всасывание
Пролголимаб вводится в/в, поэтому немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением Vss пролголимаба незначительный (примерно 3,9 л; коэффициент вариации (CV): 88%). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не отражается на его клиренсе.
Выведение
Системный клиренс пролголимаба составляет примерно 0,5 л/сут (CV: 67%); конечный Т1/2 — примерно 14 дней (CV: 96%). Характеристики выведения пролголимаба ие имеют признаков дозозависимости и являются типичными для ЛС на основе моноклональных антител. Cmin пролголимаба как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг на протяжении многократных введений не снижается.
После первого введения Сmах в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 нед в среднем составляла 35078 нг/мл, AUC0–336 — 5306962 нг/мл. Перед вторым введением Cmin в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 нед в среднем составляла 9011 нг/мл.
После первого введения Сmах в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 нед в среднем составляла 82924 нг/мл, AUC0–504 — 14952949 нг/мл. Перед вторым введением Cmin в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 нед в среднем составляла 24411 нг/мл.
Показания к применению
Неоперабельная или метастатическая меланома.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к пролголимабу; почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность и кормление грудью; возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).
Ограничения к применению
Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении пролголимаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пролголимаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы его гибели. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пролголимаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG1 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пролголимаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пролголимабом и в течение не менее 3 мес после введения последней инфузии пролголимаба.
Нет данных о секреции пролголимаба в грудное молоко. Пролголимаб противопоказан в период грудного вскармливания.
Фертильность
Клинические данные о возможном влиянии пролголимаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пролголимаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметного влияния моноклональных антител против PD-1 на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности при многократном введении выявлено не было.
Побочные действия
Безопасность пролголимаба изучалась у 126 пациентов в клиническом исследовании MIRACULUM. Период наблюдения составил ≥6 мес. Ни у одного из пациентов в течение первых 6 мес терапии не было произведено отмены терапии, обусловленной развитием у иммуноопосредованных нежелательных реакций, связанных с лечением. У пациентов, получавших пролголимаб, отсутствовали серьезные нежелательные реакции. Наиболее часто встречающимися, связанными с проводимой терапией, нежелательными реакциями были отклонения показателей в общем анализе крови (в т.ч. лимфопения, анемия), нарушения со стороны щитовидной железы (гипо/гипертиреоз, тиреоидит) и кожи (сыпь. зуд).
Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получавших пролголимаб. Нежелательные реакции представлены по частоте их регистрации как очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (≥0,001, <0,01%).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лимфопсния, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — пневмония.
Со стороны эндокринной системы: очень часто — тиреоидит; часто — гипертиреоз, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ; нечасто — снижение уровня ТТГ.
Со стороны нервной системы: нечасто — снижение памяти, головная боль.
Со стороны органа зрения: нечасто — увеит.
Со стороны ССС: часто — повышение АД; нечасто — тахикардия, нарушение сердечного ритма, кровотечение из опухолевого узла.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — пневмонит.
Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, миозит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — слабость, лихорадка; нечасто — отек, озноб, субфебрилитет, потливость, гриппоподобный синдром.
Со стороны обмена веществ н питания (метаболические): нечасто — снижение аппетита, гипергликемия.
Отклонения лабораторных показателей: часто — повышение активности ЩФ; нечасто — повышение активности ACT.
Ниже приведены нежелательные реакции, которые не отмечались у пациентов, получающих терапию пролголимабом, но отмечались при терапии другими ЛС того же класса, моноклональными антителами против PD-1 — пембролизумабом и ниволумабом. Учитывая одинаковый механизм действия, возможно возникновение описанных нежелательных реакций у пациентов, получающих терапию пролголимабом.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипофизит, недостаточность функции надпочечников.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головокружение; редко — синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит.
Со стороны органа зрения: нечасто — сухость глаз.
Со стороны ССС: нечасто — миокардит.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, кашель.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор; нечасто — панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит.
Со стороны иммунной системы: часто — инфузионные реакции; редко — отторжение трансплантата сóлидного органа.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — тяжелые кожные реакции, витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто — многоформная эритема, псориаз, дерматит, акнеформный дерматит, экзема; редко — токсический эпидермальный некролиз1, синдром Стивена-Джонсона1.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, скелетно-мышечная боль, артрит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость.
Отклонения лабораторных показателей: очень часто — повышение активности АЛТ, амилазы, гипокальциемия, повышение уровня креатинина, гиперкальциемия.
1 Включая побочные реакции с летальным исходом.