Митикайд

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

Механизм действия

Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и КIТ киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурином и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина.

Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ — протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста.

Комбинация мидостаурина со многими химиотерапевтическими ЛС (за исключением метотрексата) приводила к синергическому ингибированию роста в FLT3-ITD экспрессирующих клеточных линиях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Фармакодинамика

Мидостаурин является ингибитором с высокой степенью сродства к рецепторной тирозинкиназе FLT3 (Kd 11 нМ) и в равной степени активен в отношении ITD- и TKD-мутантного FLT3.

Константа аффинности мидостаурина к рецепторной тирозинкиназе дикого типа KIT была определена как 220 нМ, а к D816V мутантному гену — 7,7 нМ. На моделях мыши и человека идентифицированы два основных метаболита. В исследованиях пролиферации с экспрессирующими FLT3-ITD клетками CGP62221 показал сходную эффективность по сравнению с исходным соединением, тогда как CGP52421 был примерно в 10 раз менее активным.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании с участием 192 здоровых добровольцев, получавших мидостаурин в дозе 75 мг 2 раза в день, не было обнаружено клинически значимого удлинения интервала QT, обусловленного мидостаурином и CGP62221, вместе с тем продолжительность исследования не была достаточной для оценки удлинения корригированного интервала QT (QTc), вызванного метаболитом CGP52421.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсорбция мидостаурина после приема внутрь происходит быстро, при этом T_max в плазме крови общей радиоактивности составляет 1–3 ч после приема дозы. У здоровых пациентов степень абсорбции мидостаурина (AUC) была увеличена в среднем на 22% при приеме мидостаурина совместно со стандартной пищей и в среднем на 59% при его приеме с пищей с высоким содержанием жиров. С_mах мидостаурина снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% — с пищей с высоким содержанием жиров или натощак, а T_max удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Т_mах 2,5–3 ч). В клинических исследованиях мидостаурин принимали совместно с легкой пищей для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется принимать мидостаурин совместно с пищей.

Распределение

Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося V_d в терминальной фазе (Vz/F) — 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro, мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98%), главным образом с альфа₁-кислым гликопротеином.

Биотрансформация/метаболизм

Мидостаурин в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4. Активные метаболиты CGP62221 и CGP52421 составляют (27,7±2,7) и (37,97±6,6)% соответственно от общей экспозиции в плазме крови. О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование — основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421.

Элиминация

Т_1/2 составляет 20,9 ч для мидостаурина, 32,3 ч для CGP62221 и 471 ч для CGP52421. Экскреция с калом составляет 78% от дозы, при этом 73% от дозы выделяется в виде метаболитов и 3% — в виде неизменного мидостаурина. Только 4% от дозы было обнаружено в моче.

В кале и моче были обнаружены и количественно определены 16 радиоактивно меченых метаболитов. В кале преобладающим метаболитом является Р29.6В (26,7 %), в моче — Р6В (гиппуровая кислота).

Линейность

Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 до 100 мг. Однако после приема нескольких доз в диапазоне от 50 до 225 мг в день было зарегистрировано меньшее увеличение концентрации, чем дозопропорциональное.

После приема внутрь нескольких доз мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени, с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик C_min), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, наблюдавшегося примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина неясен, возможно, это связано с индукцией изофермента CYP3A4. Фармакокинетика метаболита CGP62221 продемонстрировала схожую картину. Концентрация метаболита CGP52421 увеличивалась до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после 1 мес лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты <18 лет. Безопасность и эффективность у пациентов данной возрастной категории не установлена.

Пациенты >65 лет. На основе модели популяционной фармакокинетики, статистически значимого влияния возраста на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. У пациентов данной возрастной категории с ОМЛ коррекция дозы мидостаурина не требуется.

Пол. На основе модели популяционной фармакокинетики, статистически значимого результата влияния пола на клиренс мидостаурина и его активных метаболитов не обнаружено, ожидаемые изменения концентрации не считались клинически значимыми. Коррекция дозы мидостаурина в зависимости от пола не требуется.

Расовая/этническая принадлежность. Фармакокинетический профиль представителей европеоидной и негроидной расы не различается. Основываясь на исследовании I фазы у здоровых японских добровольцев, фармакокинетические профили мидостаурина и его метаболитов (CGP62221 и CGP52421) сходны по сравнению с наблюдавшимися в других исследованиях популяционной фармакокинетики, проведенных у представителей европеоидной и негроидной расы. Коррекция дозы мидостаурина по этническому признаку не требуется.

Нарушение функции печени. В клиническом исследовании, оценивающем системное воздействие мидостаурина у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и нормальной функцией печени, не выявлено клинически значимого увеличения экспозиции (AUC) у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы мидостаурина у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется.

Фармакокинетика мидостаурина не оценивалась у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

Впервые выявленный положительный по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз у взрослых в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией.

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение мидостаурина у беременных женщин может приводить к повреждению плода. Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.

Данные о применении мидостаурина у беременных женщин отсутствуют.

Данные о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко у женщин, об оказываемых эффектах на продукцию грудного молока и детей, получавших такое питание, отсутствуют.

Фармакодинамические (токсикологические) данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении мидостаурина и его активных метаболитов в грудное молоко.

Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения мидостаурином и в течение 4 мес после окончания терапии.

Фертильность

На основании результатов, полученных на животных, мидостаурин может ухудшать фертильность. Обратимость нарушения фертильности неизвестна.