Элизария

Фармакологическое действие

Механизм действия

Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту, вследствие чего полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а также предотвращает избыточную активность терминального комплекса у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Элизария^® сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента.

У большинства пациентов с ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови составляет около 35 мкг/мл, что достаточно для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента. У пациентов с аГУС хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая индуцирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), также блокируется на фоне лечения экулизумабом. У всех пациентов с аГУС, получавших экулизумаб в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента, а концентрация препарата в плазме крови, достигавшая 50–100 мкг/мл, была достаточна для практически полного ингибирования активации терминального комплекса комплемента.

С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.

Клиническая эффективность и безопасность

ПНГ. Эффективность и безопасность экулизумаба у пациентов с ПНГ с признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-й фазы. У пациентов, получавших экулизумаб, отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, р<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось снижение частоты тромбоэмболических осложнений.

В международном наблюдательном исследовании «Регистр пациентов с ПНГ» эффективность терапии экулизумабом оценивалась у пациентов без гемотрансфузий в анамнезе, но с активно протекающим гемолизом, подтвержденным повышением уровня ЛДГ в 1,5 раза выше верхней границы нормы и наличием сопутствующих клинических симптомов: утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка (диспноэ), анемия (гемоглобин <100 г/л), тяжелые сосудистые осложнения (в т.ч. тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция. В ходе исследования установлено, что назначение экулизумаба таким пациентам сопровождалось значительным (р<0,001) снижением гемолиза (оценка проводилась по снижению уровня ЛДГ) и уменьшением сопутствующих клинических симптомов, включая утомляемость.

аГУС. Эффективность и безопасность экулизумаба изучалась в ходе проспективных клинических исследований во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие две группы пациентов: с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА (тромбоцитопения ниже 150000/мкл, ЛДГ и креатинин выше верхней границы нормы), а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА. В ходе терапии экулизумабом у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента и нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований — у 82 и 90% пациентов, соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88 и 90%, соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию коплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80 и 88% пациентов, соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет — у 88 и 95% пациентов, соответственно.

В ходе терапии экулизумабом у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента и нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований — у 82 и 90% пациентов соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88 и 90% соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80 и 88% пациентов соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет — у 88 и 95% пациентов соответственно.

В ходе терапии экулизумабом было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ): улучшение рСКФ >15 мл/мин/1,73 м² наблюдалось в обоих исследованиях у 47 и 53% пациентов соответственно и сохранялось в течение двух лет у 59 и 40% пациентов соответственно. Нормализация гематологических показателей достигли 76 и 90% пациентов соответственно в обоих исследованиях с положительной динамикой в течение двух лет у 88 и 90% пациентов соответственно.

Сравнительная эффективность и безопасность препарата Элизария^®

Сравнительная оценка эффективности и безопасности препарата Элизария^® и референтного препарата Солирис^® (Алексион Фарма ГмбХ, Швейцария) проводилась у 32 пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в рамках 26-недельного клинического исследования.

Интенсивность внутрисосудистого гемолиза по значению площади под кривой «концентрация ЛДГ — время» (LDH AUC) — оценивалась в течение периода поддерживающей терапии. Проведенный анализ показал, что в обеих группах лечения наблюдались схожие значения LDH AUC (р>0,05). Средние значения LDH AUC составили (62957,6±46066,5) ЕД/л×дней (95% ДИ: 38410,4; 87504,7) в группе препарата Элизария^® и (47085,9±25521,8) ЕД/л×дней (95% ДИ: 33486,2; 60685,5) в группе препарата Солирис^®. Односторонний 95% ДИ для разности LDH AUC между группами составил 13255,0 ЕД/л×дней (односторонний 95% ДИ: (- 10492,9; 37002,8) в популяции пациентов, завершивших исследование без отклонения от процедур протокола, что составляет около 12,3% от ранее выявленного плацебо-контролируемого эффекта референтного препарата Солирис^®.

В сравниваемых группах были получены сопоставимые изменения (р >0,05) по всем заявленным вторичным показателям эффективности. Среднее значение изменения уровня гемоглобина составило 2,4±14,3 г/л (95% ДИ: (-5,2; 10,1) в группе препарата Элизария^® и 2,8±13,1 г/л (95% ДИ: (-4,2; 9,7) в группе препарата Солирис^®. Стабилизация уровня гемоглобина в течение периода поддерживающей терапии была достигнута у 6 из 16 пациентов (37,5%) в группе препарата Элизария^® и у 2 из 14 пациентов (14,3%) в группе препарата Солирис^® (р>0,05).

За время исследования было зафиксировано одно тромботическое осложнение (тромбофлебит) в группе препарата Солирис^®. Не было отмечено различий между группами в потребности в проведении гемотрансфузий: 2 из 16 пациентов (12,5 %) в группе препарата Элизария^® и 5 из 16 (31,3%) в группе препарата Солирис^® (р>0,05).

За все время исследования было зафиксировано 4 случая прорывного гемолиза у пациентов (18,8%) в группе препарата Элизария^®.

Также в обеих группах были достигнуты сопоставимые снижения в процессе терапии уровней ПНГ-клона эритроцитов II+III типа и гранулоцитов относительно исходного значения на скрининге.

Средние значения изменения суммарного балла шкалы функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости (FACIT-Fatigue) по окончании периода терапии относительно исходного значения на скрининге были положительными в двух группах лечения и составили 8,1±8,7 (95% ДИ: (3,4; 12,7) в группе препарата Элизария^® и 2,4±7,0 (95% ДИ: (-1,3; 6,1) в группе препарата Солирис^® (р>0,05). Также не было выявлено статистически значимых отличий в изменении суммарного балла опросника о качестве жизни Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC QLQ-C30).

Препарат Элизария^® продемонстрировал профиль безопасности, схожий с профилем безопасности препарата Солирис^®. В исследовании было зарегистрировано 13 нежелательных реакций (HP) после применения исследуемого препарата или препарата сравнения, которые относились к лабораторным и инструментальным данным, нарушениям со стороны крови и лимфатической системы, инфекционным и паразитарным заболеваниям, нарушениям со стороны почек и мочевыводящих путей, общим расстройствам и реакции в месте введения, нарушениям со стороны обмена веществ и питания. Доля пациентов с HP в обеих группах лечения была схожей.

По результатам анализа иммуногенности, статистически значимых отличий между группами по частоте выявления атрезии легочной артерии (АЛА) не обнаружено (р>0,05). Выявляемая у двух пациентов АЛА образовалась в результате предшествующей терапии препаратом Солирис^®. Новых случаев образования АЛА в ходе исследования не зарегистрировано.

Дети

Эффективность и безопасность терапии экулизумабом в педиатрический популяции пациентов с ПНГ были оценены в клиническом исследовании у семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Лечение экулизумабом в течение 12 нед в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов.

Эффективность и безопасность терапии экулизумабом в педиатрической популяции пациентов с аГУС оценены у 37 пациентов в возрасте от 2 мес до 18 лет. В целом показатели данной группы пациентов сопоставимы с результатами исследований у взрослой популяции. На фоне применения экулизумаба было отмечено повышение уровня тромбоцитов через 26 нед лечения, а также удалось достичь контроля над функцией почек, что говорит о снижении активности комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии.