Котеллик тб плен/об 20мг бл N21x3 Хоффманн-Ля Рош/Рош Швейцария

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «COB».

Механизм действия

Путь митоген-активируемой протеинкиназы MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы ERK (Extracellular signal Regulated Kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Препарат Котеллик^® — пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ MEK1/2 (MAPK/ERK Kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.

В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с MEK, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе MEK в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании MEK. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования MEK, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом MAPK-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов MEK1/2.

Передача сигнала по MAPK-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через MAPK-путь, за счет ингибирования MEK1/2.

Комбинация вемурафениба и препарата Котеллик^® ингибирует реактивацию MAPK-пути через MEK1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и MEK, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность. Исследования канцерогенности кобиметиниба не проводились.

Мутагенность. Стандартные исследования генотоксичности дали отрицательные результаты.

Удлинение интервала QT. В условиях in vitro кобиметиниб вызывает умеренно выраженное ингибирование ионного hERG-канала (концентрация, необходимая для ингибирования hERG-канала (IC₅₀) = 0,5 мкМ (266 нг/мл), что приблизительно в 18 раз больше, чем максимальная концентрация в плазме крови (С_max) при применении в дозе 60 мг (С_max несвязанного препарата = 14 нг/мл (0,03 мкM).

При лечении пациентов препаратом Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом не отмечалось дополнительного клинического влияния на удлинение интервала QT.

Оценка общей токсичности. В исследованиях токсичности у крыс и собак были выявлены в целом обратимые дегенеративные изменения в костном мозге, ЖКТ, коже, тимусе, надпочечниках, печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, сердце, яичниках и влагалище при экспозиции в плазме ниже клинически эффективного уровня.

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека (на основании результатов стандартных фармакологических исследований по безопасности и генотоксичности).

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Клинические исследования

У пациентов с поздними стадиями меланомы с BRAF V600 мутацией при применении препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом медиана времени до появления первых нежелательных явлений ≥3-й степени составила 0,6 мес.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Ниже представлены нежелательные реакции (всех степеней), зарегистрированные при применении препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.

Со стороны органа зрения: очень часто — серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки, как показатель серозной ретинопатии), снижение остроты зрения; часто — расстройство зрения.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — пирексия, озноб.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома*, кератоакантома*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макуло-папулезная сыпь, акнеиформный дерматит, гиперкератоз*.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение**.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности КФК, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ГГТП, повышение активности ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения, повышение концентрации билирубина; часто — снижение фракции выброса.

*См. Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз.

**См. Кровотечение.

Дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям

Кровотечение

Явления кровотечения (всех видов и степеней тяжести) чаще регистрировали при применении препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (13% по сравнению с 7%). При применении препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом наблюдалась более высокая частота кровоизлияний в мозг (1% по сравнению с 0%), кровотечений из ЖКТ (4% по сравнению с 1%), кровотечений из органов репродуктивной системы (2% по сравнению с <1%) и гематурии (3% по сравнению с 1%).

Большинство явлений относились к 1-й или 2-й степени и были несерьезными (12% по сравнению с 7%) и разрешились полностью или частично без изменения дозы препарата Котеллик^®. Явления 3–4-й степени развились у 1% пациентов в каждой из групп.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности наблюдались с более высокой частотой в группе применявших препарат Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом (47% по сравнению с 35%). Большинство явлений были 1-й или 2-й степени, а явления ≥3-й степени возникали у 4% пациентов при применении препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом и не наблюдались в контрольной группе (0%).

Не наблюдалось каких-либо закономерностей по времени до возникновения явлений ≥3-й степени. При возникновении явлений фоточувствительности ≥3-й степени у пациентов, получавших препарат Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом, проводили преимущественно местную терапию в сочетании с прерыванием терапии обоими препаратами.

При проведении монотерапии кобиметинибом не наблюдалось признаков фототоксичности.

Кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома и гиперкератоз

При применении препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом по сравнению с контрольной группой, получавшей монотерапию вемурафенибом, реже регистрировали следующие нежелательные явления: кожную плоскоклеточную карциному (всех степеней: 3% по сравнению с 13%), кератоакантому (всех степеней: 2% по сравнению с 9%), гиперкератоз (всех степеней: 11% по сравнению с 30%).

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших препарат Котеллик^®, отмечались случаи серозной ретинопатии. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились нарушения зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Окклюзия вен сетчатки отмечалась у одного пациента в каждой из групп терапии (в группе применения препарата Котеллик^® в комбинации с вемурафенибом и в контрольной группе, получавшей монотерапию вемурафенибом).

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получавших препарат Котеллик^®, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя.

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через месяц лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Условия хранения

Срок годности