Опсамит тб плен/об 10мг N28 Патеон Италия/Патеон Франс/Актелион Италия

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.

Антагонист эндотелиновых рецепторов.

RxLixt.com

Молекулярная масса 588,27. Представляет собой кристаллический порошок, нерастворимый в воде. В твердом состоянии обладает высокой стабильностью, негигроскопичен, несветочувствителен.

Фармакодинамика

Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1, способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В. Эндотелин-1 является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой активностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток легочных артерий. Это предотвращает эндотелинопосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Эффективность

Эффективность у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом с оценкой клинических событий в параллельных группах исследовании 3-й фазы (АС-055-302/SERAPHIN) 742 пациента с симптоматической ЛАГ были рандомизированы в 3 группы — плацебо (250 пациентов); мацитентан 3 мг (250 пациентов) и мацитентан 10 мг 1 раз в день (242 пациента). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV у 52, 46 и 2% пациентов соответственно. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12–85 лет). 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет.

Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии заболевания (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие заболеваний соединительной ткани — у 31% пациентов, ЛАГ, ассоциированная с врожденными пороками сердца и шунтами,  — у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии (лекарства и токсины)  — 3% и ВИЧ-инфекция — 1% пациентов.

Риск развития первичной комбинированной конечной точки (заболеваемость и смертность, связанные с ЛАГ) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения мацитентаном по сравнению с плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, вида сопутствующего лечения, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ).

К моменту завершения исследования у пациентов, получавших мацитентан, риск смертельного исхода или число случаев госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизились на 50% по сравнению с группой плацебо.

Толерантность к физической нагрузке оценивали как вторичную конечную точку. Через 6 мес лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение средней дистанции (СД) на 22 м по результатам теста с 6-минутной ходьбой (97,5% ДИ: 3–41; р=0,0078). При оценке динамики СД в зависимости от ФК ЛАГ установлено, что через 6 мес лечения мацитентаном СД увеличилась на 37 м у пациентов с ЛАГ III/IV класса (97,5% ДИ: 5–69) и на 12 м у пациентов с ЛАГ I/II класса (97,5% ДИ: 8–33) по сравнению с плацебо. Прирост СД на фоне приема мацитентана продолжался в течение всего исследования.

Также отмечено, что лечение мацитентаном в дозе 10 мг в течение 6 мес сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по результатам оценки опросника SF-36) по сравнению с плацебо.

После 6 мес лечения мацитентаном легочное сосудистое сопротивление снизилось в среднем на 36,5%, а сердечный индекс повысился на 0,58 л/мин/м² в сравнении с плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали в основном у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания.

После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись пропорционально в дозах до 30 мг.

Всасывание. После приема внутрь мацитентан всасывается в ЖКТ, C_max в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит медленно  — T_1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет 16 и 48 ч соответственно.

Прием пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому его можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (>99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа₁-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, кажущийся V_d составляет 50 и 40 л соответственно.

Метаболизм. В основном осуществляется путем окислительного депропилирования сульфамидной группы при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4 (99%) и в меньшей степени изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и завершается образованием активного метаболита. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не оказывают выраженного ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты цитохрома Р450; они также не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, включая OATP1B1 и ОАТР1B3. Несмотря на то что мацитентан и его активный метаболит не являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, они проникают в клетки печени путем пассивной диффузии. Как мацитентан, так и его активный метаболит, в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночных или почечных транспортеров, включая белок, ассоциированный с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1) и белки-переносчики семейства MATE (MATE1 и МАТК2-К). Мацитентан ингибирует белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в клинически значимой концентрации в кишечнике. Мацитентан не является субстратом P-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействуют с белками-переносчиками солей желчных кислот печени, в т.ч. экспортной помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным котранспортером (NТСР).

Выведение. Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимое влияние такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек. Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) повышалась в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функци печени. Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21, 34 и 6% соответственно, а его активного метаболита  — на 20, 25 и 25% соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

RxList.com

Фармакодинамика

Гемодинамика легких. В клиническом исследовании эффективности мацитентана у пациентов с ЛАГ оценивались гемодинамические параметры в подгруппе пациентов после 6 мес лечения. У пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг (N=57), отмечалось среднее уменьшение легочного сосудистого сопротивления на 37% (95% ДИ: 22–49) и увеличение сердечного индекса на 0,6 л/мин/м² (95% ДИ: 0,3–0,9), по сравнению с плацебо (N=67).

Электрофизиология сердца. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с четырьмя перекрестными группами с положительным контролем у здоровых добровольцев повторяющиеся дозы мацитентана 10 и 30 мг (в 3 раза выше рекомендуемой) не оказывали значительное влияние на интервал QTc.

Фармакокинетика

Фармакокинетика мацитентана и его активного метаболита изучалась главным образом у здоровых добровольцев с повторяющимися дозами 10 и 30 мг (в 3 раза выше рекомендуемой) 1 раз в день.

Сравнение данных, полученных в перекрестных группах, показывает что экспозиция мацитентана и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ аналогична наблюдаемой у здоровых добровольцев.

Абсорбция и распределение. T_max мацитентана составляет около 8 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность после перорального применения неизвестна. В исследовании у здоровых добровольцев экспозиция мацитентана и его активного метаболита не изменялась после завтрака с высоким содержанием жиров. Таким образом мацитентан можно применять независимо от приема пищи.

Мацитентан и его активный метаболит обладают высокой степенью связывания с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа₁-кислым гликопротеином. Кажущийся V_d мацитентана и его активного метаболита у здоровых добровольцев составлял около 50 и 40 л соответственно.

Метаболизм и выведение. После перорального применения кажущийся T_1/2 мацитентана и его активного метаболита составляет приблизительно 16 и 48 ч соответственно. Мацитентан метаболизируется главным образом путем окислительного депропилирования сульфамидной группы до фармакологически неактивного производного. Эта реакция осуществляется при участии изоферментов системы цитохрома P450, в основном CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C19. В состоянии равновесия у пациентов с ЛАГ системная экспозиция активного метаболита в 3 раза превышает экспозицию мацитентана, и предполагается, что этот метаболит обеспечивает приблизительно 40% общей фармакологической активности. В исследовании у здоровых добровольцев с радиоактивно меченным мацитентаном приблизительно 50% радиоактивности элиминировалось с мочой, но не в виде неизмененного мацитентана, или его активного метаболита. Около 24% радиоактивности обнаруживалось в кале.

Особые группы пациентов

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике мацитентана и его активного метаболита у пациентов различного возраста, пола или расы.

Недостаточность функции почек. Экспозиция мацитентана и его активного метаболита у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин) увеличивалась на 30 и 60% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Это изменение не рассматривается как клинически значимое.

Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) экспозиция мацитентана и его активного метаболита уменьшалась соответственно на 21, 34 и 6% и 20, 25 и 25%. Это уменьшение не рассматривалось как имеющее клиническое значение.

Легочная артериальная гипертензия II–III ФК по классификации ВОЗ.

Для длительного лечения в монотерапии или в составе комбинации у взрослых пациентов:

- с первичной (идиопатической и наследственной) легочной артериальной гипертензией;

- легочной артериальной гипертензией и компенсированным врожденным неосложненным пороком сердца;

- легочной артериальной гипертензией и заболеваниями соединительной ткани.

Повышенная чувствительность к мацитентану; редко встречающаяся врожденная непереносимость галактозы; дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или повышенная чувствительность к белку сои; беременность; грудное вскармливание; применение у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции; тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него; исходное повышение активности печеночных трансаминаз АЛТ и/или ACT >3×ВГН; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), в т.ч. и при необходимости диализа; возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

Анемия тяжелой степени перед началом лечения, пациенты с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных), пациенты старше 75 лет (ограниченный опыт применения), нарушение функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), пациенты с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены), совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир), совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).

Данные по применению мацитентана во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлено тератогенное действие мацитентана. Применение мацитентана при беременности противопоказано (см. «Противопоказания»).

Лечение мацитентаном женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его завершения.

Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения мацитентана в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на сперматогенез. Развитие тестикулярной атрофии было отмечено у самцов после применения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для человека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя.