Потарбин (Пазопаниб)таблетки 400мг № 60 Россия ИИХР

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Фармакодинамика

Механизм действия

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста-1, -2, -3 (VEGFR-1, -2, -3), рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α, -β), рецепторов фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1 и -3), рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой ИЛ-2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лигандиндуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.

Значения IC₅₀ при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов 1, 2 и 3, фактора роста тромбоцитов α и β и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание

С_max пазопаниба в среднем достигается через 2–4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и С_max составлют 1,037 мкг·ч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдается при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).

Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC₇₂ и C_max приблизительно в 2 раза и уменьшение T_max приблизительно на 1,5 ч по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой. В связи с вышесказанным, таблетки пазопаниба не следует измельчать.

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляет более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10–100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-gp и BCRP.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1А2 и CYP2C8.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением T_1/2 30,9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Выведение пазопаниба не зависит от Cl креатинина (30–150 мл/мин). Не ожидается изменение системной экспозиции пазопаниба у пациентов с Cl креатинина ≥30 мл/мин, в связи с чем коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности AЛT любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше ВГН независимо от активности AЛT) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (С_max — 30,9 мкг/мл (12,5–47,3 мкг/мл) и AUC₂₄ — 841,8 мкг·ч/мл (600,4–1078 мкг·ч/мл) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (С_max — 49,4 мкг/мл (17,1–85,7 мкг/мл) и AUC₂₄ 888,2 мкг·ч/мл (345,5–1482 мкг·ч/мл).

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности AЛT) составляет 200 мг один раз в сутки. Средние значения С_max (22,4 мкг/мл (6,4–32,9 мкг/мл) и AUC₂₄ (350 мкг·ч/мл (131,8–487,7 мкг·ч/мл) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляют приблизительно 45 и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности AЛT), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. «Противопоказания»).

Лечение распространенного почечноклеточного рака (ПКР); лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью