|
Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота концентрированная
Описание:
лиофилизированный порошок от белого до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, антиметаболит.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в поли глутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT.
Полиглутаминирование – это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Фармакокинетика
Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 9 л/м². Около 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3,5 часа у больных с нормальной функцией почек.
Показания для применения
- местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого;
- злокачественная мезотелиома плевры.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
- Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов <1500/мкл, тромбоцитов <100000/мкл);
- Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <45 мл/мин);
- Беременность, период грудного вскармливания;
- Детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
- Одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки.
С осторожностью
- При нарушении функции печени;
- При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение пеметрекседа противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.
Местнораспространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином:
Рекомендованная доза препарата Пемелан® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения препарата Пемелан® в первый день каждого 21-дневного цикла.
Поддерживающая химиотерапия у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии терапии на основе производных платины. Монотерапия:
Рекомендованная доза препарата Пемелан® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.
Вторая линия терапии. Монотерапия:
Рекомендованная доза препарата Пемелан® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.
Злокачественная мезотелиома плевры
Комбинированное лечение с цисплатином:
Рекомендованная доза препарата Пемелан® – 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 минут после введения препарата Пемелан® в первый день каждого 21-дневного цикла.
Рекомендации перед началом применения препарата Пемелан®
Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту, обеспечивающие её суточную потребность. Фолиевая кислота (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа.
Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и затем через каждые 3 цикла после начала лечения.
Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.
Наблюдение
Для всех пациентов, получающих пеметрексед, рекомендуется проводить наблюдение перед каждым введением препарата по общему клиническому анализу крови, включая определение лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов. Для оценки почек и печени перед каждым введением пеметрекседа следует проводить биохимический анализ крови. Перед началом каждого цикла химиотерапии абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно составлять ≥1500 клеток/мм³, число тромбоцитов – ≥100000 клеток/мм³, концентрация общего билирубина – ≤1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН), щелочной фосфатазы, аспарагиновой и аланиновой аминотрансаминаз ≤3 раз от ВГН или ≤5 раз от ВГН при наличии метастазов в печени.
Рекомендации по снижению дозы
Коррекцию дозы перед повторными циклами следует проводить, основываясь на наиболее низком из гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблицах 1-3, которые относятся к применению препарата Пемелан® в монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Таблица 1. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии ши при комбинированной терапии) и цисплатина
| Гематологическая токсичность |
Коррекция дозы (мг/м²) |
| Минимальное содержание нейтрофилов <500/мкл и минимальное содержание тромбоцитов ≥50000/мкл |
75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин) |
| Минимальное содержание тромбоцитов <50000/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов |
75% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин) |
| Минимальное содержание тромбоцитов <50000/мкл с кровотечением независимо от минимального содержания нейтрофилов |
50% от предыдущей дозы (пеметрексед и цисплатин) |
* Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥2 степени в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака (NCI-CTC)
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих значению перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, приведенными в Таблице 2.
Таблица 2. Режим дозирования пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина
| Негематологическая токсичность1,2 |
Доза пеметрекседа (мг/м²) |
Доза цисплатина (мг/м²) |
| Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки |
75% от предыдущей дозы |
75% от предыдущей дозы |
| Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени |
75% от предыдущей дозы |
75% от предыдущей дозы |
| Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени |
50% от предыдущей дозы |
100% от предыдущей дозы |
1 Согласно критериям NCI СТС
2 Исключая нейротоксичность
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг.
По 100 мг или 500 мг пеметрекседа во флаконы бесцветного нейтрального стекла тип I, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками, снабженными пластмассовыми крышечками с надписью «FLIP OFF» или без нее.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
|
