Пикрэй таблетки 150мг+150мг №56 Швейцария Новартис Фарма Штейн/ Лек

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Механизм действия

Алпелисиб — ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Kα. По данным исследований in vitro и in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую α-субъединицу PI3K, ведут к активации РI3Kα и Akt-зависимой передачи сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей.

В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в т.ч. Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в т.ч. с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности.

Фармакодинамика

Электрофизиологическое исследование сердца

Для оценки влияния алпелисиба на интервал QTcF у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием получали серийные ЭКГ как после однократного применения, так и в случае применения после достижения C_ss. В ходе анализа было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (>20 мс) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности.

Фармакокинетика

Фармакокинетику алпелисиба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с сóлидными опухолями. В случае применения алпелисиба во время еды его максимальная C_ss в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0,1–1,5 от одобренной рекомендованной дозы). Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1,3–1,5, а его C_ss в плазме крови достигается в течение 3 дней в случае ежедневного применения. У взрослых пациентов, получавших алпелисиб в дозе 300 мг в исследовании SOLAR-1, средние равновесные значения С_mах и AUC_0–24 алпелисиба, по данным популяционного анализа, составили соответственно 2480 нг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 33224 нг·ч/мл (CV 21%).

Всасывание

После применения алпелисиба внутрь медиана времени до достижения C_max в плазме составила от 2 до 4 ч, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии.

Влияние пищи. При однократном приеме алпелисиба в сочетании с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 73%, а С_mах — на 84%; на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калории, 8,7 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 77%, а С_mах — на 145%. Клинически значимых различий в значениях AUC алпелисиба на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира и высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не наблюдалось.

Распределение

Кажущийся V_ss (V_ss/F) по расчетам составляет 114 л (при межсубъектном CV 46%). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89% и не зависит от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что основным путем метаболизма алпелисиба является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791, совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Выведение

T_1/2 алпелисиба составляет 8–9 ч. Среднее прогнозируемое значение (CV, %) клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9,2 л/ч (21%).

После однократного приема внутрь радиоактивно меченного алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в виде неизмененного вещества, 32% в виде метаболита BZG791), а 14% — в моче (2% в виде неизмененного вещества, 7,1% в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12 и 15% от дозы соответственно.

Особые группы пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике алпелисиба у лиц, различающихся по возрасту (от 21 до 87 лет), полу, расе/этнической принадлежности (японского происхождения или европеоидной расы), массе тела (от 37 до 181 кг), степени нарушений функции почек (от легких до средних, Cl креатинина от 30 до <90 мл/мин при расчете по формуле Кокрофта-Голта) или степени нарушений функции печени (от легких до тяжелых, классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью), не ожидается. Влияние тяжелых нарушений функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.

Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (РIK3СА+) с прогрессированием заболевания во время или после проведения режимов эндокринной терапии.

Повышенная чувствительность к алпелисибу; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактические); тяжелые кожные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона, многоформную экссудативную эритему); пневмонит; гипергликемия; одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4, ингибиторами BCRP.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9.

На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и механизма действия алпелисиб может вызывать повреждение плода при применении у беременных женщин.

Адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования развития эмбриона и плода на крысах и кроликах показали, что пероральное применение алпелисиба во время органогенеза оказывает токсическое и тератогенное действие на эмбрион и плод. У крыс и кроликов после пренатального воздействия алпелисиба повышалась частота постимплантационных потерь, снижения массы тела плода и возрастал риск патологии плода уже при применении в дозах ниже соответствующих экспозиции у человека (при уровнях экспозиции в организме матери, составлявших >0,8 в пересчете на AUC от экспозиции у человека при использовании максимальных рекомендованных доз), составляющих 300 мг.

Алпелисиб не следует применять в период беременности за исключением тех случаев, когда польза для матери превосходит риск для плода. При применении алпелисиба в период беременности пациентке необходимо сообщать о потенциальном риске в отношении плода.

Исследования на животных. В исследованиях влияния на развитие эмбриона и плода на крысах и кроликах в период беременности алпелисиб применялся перорально в дозах до 30 мг/кг/сут на протяжении периода органогенеза.

Применение алпелисиба внутрь у крыс приводило к снижению массы тела самки или отсутствию его увеличения, снижению потребления пищи и смерти эмбриона при применении в дозе 30 мг/кг/сут, что приблизительно в 3 раза (на основе AUC) выше экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сут. При применении в дозе 10 мг/кг/сут (что соответствует приблизительно 0,8 от экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сут) отмечалось снижение прибавки массы тела у самки, увеличение желудочков головного мозга у плода, снижение массы тела плода, снижение оссификации костей и патология скелета.

В пилотном исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов введение алпелисиба в дозе 30 мг/кг/сут приводило к отсутствию жизнеспособных плодов (постимплантационная гибель плода).

В дозе >15 мг/кг/сут наблюдалось повышение частоты смертности эмбриона и плода, а также врожденных дефектов, главным образом дефектов хвоста и головы, что сопровождалось повышением уровня глюкозы в сыворотке крови матери. Доза 15 мг/кг/сут у кроликов соответствует экспозиции, приблизительно в 5 раз (на основании AUC) превышающей экспозицию у человека при применении алпелисиба в рекомендованной дозе 300 мг/сут.

Неизвестно, проникает ли алпелисиб в грудное молоко человека или животных. Данные о влиянии алпелисиба на лактацию или на ребенка при грудном вскармливании отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, матери, получающей алпелисиб, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в период лечения и на протяжении по меньшей мере недели после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Тест на беременность. У женщин детородного возраста до начала лечения алпелисибом необходимо провести тест для исключения беременности.

Контрацепция. Женщин детородного возраста необходимо информировать, что согласно данным исследований на животных и механизму действия, алпелисиб способен оказывать негативное воздействие на плод. Ведущие половую жизнь женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, при использовании которых частота наступления беременности не превышает 1%) при применении алпелисиба в период лечения и на протяжении по меньшей мере недели после прекращения лечения.

Мужчины, принимающие алпелисиб и вступающие в половые контакты с женщинами репродуктивного возраста, должны пользоваться презервативами и другими эффективными методами контрацепции в период применения алпелисиба и на протяжении по меньшей мере недели после прекращения терапии.

Бесплодие. По данным исследований на животных, алпелисиб может нарушать фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.