Пивелтра 100мг таб.№30 Мерк Ирландия

Торговое наименование:

Пивелтра

Международное непатентованное наименование:

доравирин

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: доравирин 100,0 мг;
вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетат сукцинат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, пленочная оболочка (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин), воск карнаубский.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой логотипа компании (графический символ) и «700» на одной стороне и гладкие на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное (ВИЧ) средство.

Фармакологические свойства

Препарат Пивелтра представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1).

Фармакодинамика
Механизм действия
Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека α, β и митохондриальную ДНК-полимеразу γ.
Противовирусная активность в клеточной культуре
Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀ 12,0±4,4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями ЕС₅₀ от 1,2 нмоль/л до 10,0 нмоль/л.
Противовирусная активность в комбинации с другими лекарственными препаратами против ВИЧ
Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ННИОТ делавирдином, эфавирензом, этравирином, невирапином или рилпивирином; нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) абакавиром, диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовира дизопроксилом, залцитабином или зидовудином; ингибиторами протеазы дарунавиром или индинавиром; ингибитором слияния энфувиртидом; антагонистом корецептора CCR5 маравироком; или ингибитором переноса цепи интегразой ралтегравиром.
Резистентность
В клеточной культуре
Резистентные к доравирину штаммы были отобраны в клеточной культуре, начиная с ВИЧ-1 дикого типа различного происхождения и подтипов, а также резистентного к ННИОТ ВИЧ-1. Наблюдавшиеся возникшие аминокислотные замены в обратной транскриптазе (ОТ) включали: V106A, V106M, VI061, VI081, F227L, F227C, F227V, Н221Y, M230I, L234I, P236L, Y318F. В исследованиях in vitro не были выявлены наиболее часто встречающиеся ННИОТ резистентные мутации (K103N, Y181С). Мутация V106A (порядок кратности резистентности около 19) появилась в качестве начальной замены в подтипе вируса В, V106A или М – в подтипах А и С. Впоследствии мутации F227 (L/C/V) или L234I возникли в дополнение к замене VI06 (двойные мутации, приводящие к кратности резистентности >100).
В клинических исследованиях
В группах лечения доравирином, в исследованиях у ранее не получавших лечения пациентов, DRIVE-FORWARD и DRIVE-AHEAD (n = 747) возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности наблюдались у 7 из 23 пациентов в подмножестве анализа резистентности (пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 более 400 копий на мл при вирусологической неэффективности или при досрочном прекращении участия в исследовании с данными о резистентности). В группе лечения дарунавир + ритонавир (DRV + г) исследования DRIVE-FORWARD (n = 383) у 11 пациентов в подмножестве анализа резистентности не наблюдалось возникших в связи с приемом дарунавира мутаций резистентности. В группе лечения эфавирензом / эмтрицитабином / тенофовира дизопроксилом (EFV/FTC/TDF) исследования DRIVE-AHEAD (n = 364) возникшие в связи с приемом эфавиренза мутации резистентности наблюдались у 12 из 24 пациентов в подмножестве анализа резистентности.
Возникшие в связи с приемом доравирина мутации резистентности в ОТ включали одну или несколько из следующих: A98G, VI061, VI06A, V106M/T, Y188L, H221Y, Р225Н, F227C, F227C/R и Y318Y/F.
Перекрестная резистентность
Лабораторные штаммы ВИЧ-1, несущие частые связанные с ННИОТ мутации замены K103N, Y181C или K103N / Y181С в ОТ, характеризуются снижением чувствительности к доравирину менее чем в 3 раза по сравнению с вирусом дикого типа при оценке в присутствии 100% сыворотки здорового человека. Доравирин был способен ингибировать следующие связанные с ННИОТ замены: мутации K103N, Y181 С, G190A и Е138К в клинически значимых концентрациях.
Перечень из 96 различных клинических изолятов, содержащих связанные с ННИОТ мутации, был изучен в отношении чувствительности к доравирину в присутствии 10% фетальной бычьей сыворотки. Клинические изоляты, содержащие замену Y188L или замены VI06 в комбинации с A98G, H221Y, Р225Н, F227C или Y318F, характеризовались снижением чувствительности к доравирину более чем в 100 раз.
Другие установленные ННИОТ замены характеризовались 5-10 кратным снижением чувствительности (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V1081/Y181C, Y181V (5,1)). Клиническая значимость снижения чувствительности в 5-10 раз неизвестна.
Возникшие после начала лечения мутации, связанные с резистентностью к доравирину, могут обуславливать перекрестную резистентность к эфавирензу, рилпивирину, невирапину и этравирину. В базовых исследованиях из 7 пациентов, у которых развилась высокая степень резистентности к доравирину, у 6 пациентов была фенотипическая резистентность к эфавирензу и невирапину, у 3 пациентов – к рилпивирину, и у 2 пациентов была частичная резистентность к этравирину.

Фармакокинетика
Влияние пищи при пероральном приеме
Прием таблетки 100 мг доравирина одновременно с пищей с высоким содержанием жиров здоровыми добровольцами приводил к увеличению AUC и С₂₄ доравирина на 16% и 36% соответственно, при незначительном влиянии на С_max.
Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1,2 до 1,4 для AUC_0-24, С_max и С₂₄. Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг один раз в сутки ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционно-фармакокинетического анализа приведены ниже.

Всасывание
При пероральном приеме максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2 часа после приема. Абсолютная биодоступность доравирина при оценке составила примерно 64% для таблетки 100 мг.
Распределение
На основании внутривенного (в/в) введения микродозы объем распределения доравирина составляет 60,5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%.
Метаболизм
На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством изоферментов CYP3A.
Выведение
Конечный период полувыведения (Т_1/2) доравирина составляет около 15 часов. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного препарата с мочой незначительно.
Нарушение функции почек
Выведение доравирина почками незначительно. В исследовании при сравнении у 8 пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек и 8 пациентов без нарушения функции почек, экспозиция однократной дозы доравирина была на 43% выше у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. В популяционно-фармакокинетическом анализе, включавшем пациентов с клиренсом креатинина до 17 мл/мин, почечная функция не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику доравирина. Коррекция дозы у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у пациентов, находящихся на диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени
Доравирин в основном метаболизируется и выводится печенью. Не отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике доравирина в исследовании при сравнении у 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (Класс В по Чайлд-Пью в основном за счет увеличения выраженности энцефалопатии и асцита) и 8 пациентов без нарушения функции печени. Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Доравирин не изучался у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пожилые
В исследовании 1 фазы или в популяционно-фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимых различий фармакокинетики доравирина у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.
Пол
Клинически значимых различий фармакокинетики доравирина между мужчинами и женщинами выявлено не было.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетика и рекомендации по режиму дозирования препарата Пивелтра у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).
Раса
На основании данных популяционно-фармакокинетического анализа доравирина у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных пациентов клинически значимых расовых различий фармакокинетики доравирина выявлено не было.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к доравирину или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата.
• Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома Р450 (CYP)3A4 (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови):
  • карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • рифампин, рифапентин;
  • лекарственные растительные препараты зверобоя (Hypericum perforatum);
  • митотан;
  • энзалутамид;
  • лумакафтор.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Пивелтра содержит лактозы моногидрат).
• Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности).
• Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности и пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствие данных об эффективности и безопасности).
• Пациенты с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами», «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Данные о применении доравирина у беременных отсутствуют или ограничены.
Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности
Для мониторинга исходов беременности у пациентов, подвергшихся воздействию антиретровирусных препаратов во время беременности, был создан «Регистр по применению антиретровирусных препаратов во время беременности». Врачам рекомендуется регистрировать пациентов в этом реестре.
Исследования доравирина у животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты в отношении репродуктивной токсичности.
Противопоказано использование препарата Пивелтра во время беременности.
Период грудного вскармливания
Нет данных о выделении доравирина с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выведение доравирина с грудным молоком. Из-за возможности передачи ВИЧ-1 и возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, матерям, получающим препарат Пивелтра, прекратить грудное вскармливание.
Влияние на фертильность
Нет данных о влиянии доравирина на фертильность у человека. Исследования у животных не указывают на нежелательные эффекты доравирина на фертильность при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой клинической дозе.

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Препарат должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Способ применения
Для приема внутрь. Препарат Пивелтра принимают внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

Доза
Взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1 инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину. Внутрь одна таблетка 100 мг один раз в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Коррекция дозы
Если препарат Пивелтра назначается одновременно с рифабутином, по одной таблетке 100 мг препарата Пивелтра следует принимать два раза в сутки (приблизительно через 12 часов) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Совместное применение препарата Пивелтра с другими умеренными индукторами (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) не было изучено. В случае если совместного применения нельзя избежать, следует принимать одну таблетку препарата Пивелтра в течение 12 часов после приема начальной дозы препарата Пивелтра (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечении срока годности.