Тагриссо 80 мг №30

Действующее вещество:

Осимертиниб

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 40 мг содержит:

Действующее вещество: осимертиниба мезилат* 47,7 мг, что соответствует осимертинибу 40 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол 147 мг, целлюлоза микрокристаллическая 37,5 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 12,5 мг, натрия стеарилфумарат 5,0 мг; оболочка таблетки** ***/поливиниловый спирт 5,00 мг, титана диоксид 2,98 мг, макрогол 3350 2,53 мг, тальк 1.85 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,113 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,028 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,008 мг.

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 80 мг содержит:

Действующее вещество: осимертиниба мезилат* 95,4 мг, что соответствует осимертинибу 80 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол 295 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75,0 мг, гипролоза с низкой степенью замещения 25,0 мг, натрия стеарилфумарат 10,0 мг; оболочка таблетки * ***:поливиниловый спирт 8,00 мг, титана диоксид 4,76 мг, макрогол 3350 4.04 мг, тальк 2,96 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,180 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,044 мг, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,012 мг. 1.192 мг осимертиниба мезилата соответствует 1 мг осимертиниба.

Компоненты могут добавляться в виде готовой смеси для формирования оболочки (Опадрай IIбежевый).

Для таблеток 40 мг целевое количество соответствует приблизительно 5 % (м/м) от массы ядра таблетки. Для таблеток 80 мг целевое количество соответствует приблизительно 4 % (м/м) от массы ядра таблетки.

Описание:

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 40 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой AZ на одной стороне.

40

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 80 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло- коричневого цвета, с гравировкой "AZ 80" на одной стороне.

Фармакодинамика:

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Механизм действия

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М. связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC50) 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль - 1,8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Фармакокинетика:

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,2л/час, кажущийся объем распределения 986 л и период полувыведения примерно 48 часов. Значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и максимальная концентрация (Сmах) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Абсорбция

После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) tmax составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность препарата Тагриссо не определялась. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% ДИ 5-19), а Сmах понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и Сmах увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

Распределение

По данным популяционного анализа, средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертиниба составляет 986 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно,изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом Тагриссо фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема препарата Тагриссо, и медиана (min-max) tmax составляет 24 (4 - 72) и 24 (6 - 72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0,8%, а два его метаболита 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9%, 6,6% и 2,7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP 3А4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение

После однократного приема препарата внутрь в дозе 20 мг, 67,8% дозы выводилось через кишечник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% принятой дозы (0.8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0,8% почками и 1,2% - через кишечник.

Взаимодействия с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и 0АТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействий с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

Влияние осимертиниба на гликопротеин Р и белок резистентности рака молочной железы

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина Р (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), кроме CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики (n=778) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUCSS) и возрастом пациентов (диапазон: 21-89 лет), полом, этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам) и курением (n=24 активные курильщики, n=232 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлся существенным ковариатом; наблюдалось изменение от - 20% до +30% AUCSS осимертиниба в диапазоне массы тела от 90 кг до 43 кг соответственно (от 95% до 5% квантилей) по сравнению с AUCSS при медиане массы тела 62 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от < 43 кг до > 90 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8% до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12,8% до 9,9%, соответственно. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени

Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью, поэтому у пациентов с нарушением функции печени может увеличиться его экспозиция. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не завершены. По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз, а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 44 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и 330 пациентов с нормальной функцией печени была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не завершены. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 330 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 149 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 3 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 295 пациентов с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Нарушение функции почек тяжелой степени может влиять на элиминацию лекарственных препаратов, которые выводятся через печень. Пациенты с КК менее 15 мл/мин в клинические исследования не включались.

Показания:

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у взрослых пациентов.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.

Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин. Рифампицин и карбамазепин).

С осторожностью:

Интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Беременность и лактация:

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум, 2 месяцев после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов.

Период беременности

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность.

Способ применения и дозы:

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

До назначения препарата Тагриссо у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого должна быть подтверждена мутация Т790М в гене EGFR. Определение мутации Т790М в гене EGFR необходимо проводить с помощью валидированного теста (см. раздел "Особые указания").

Дозы

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Коррекция дозы препарата

В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата. Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки.

Условия хранения препарата Тагриссо

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Тагриссо

2 года.

Купить Тагриссо в Москве Вы можете на сайте Аптека Еврофарм